Galunisertib gecombineerd met capecitabine in geavanceerde CRC met PM

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bewijs van CRC met tenminste bevestigde peritoneale metastasen (aanwezigheid van additionele extraperitoneale metastasen is toegestaan);
2. Ziekteprogressie of recidief na behandeling van gevorderde CRC met fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie als monotherapie of in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker, zonder behandelingsopties op het moment van opname (combinaties met oxaliplatine, irinotecan, bevacizumab en cetuximab/panitumumab zijn toegestaan);
3. Leeftijd ≥ 18 jaar;
4. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en het formulier voor geïnformeerde toestemming moet zijn ondertekend vóór aanvang van het onderzoek;
5. WHO-prestatiestatus van ≤1;
6. In staat en bereid om bloedafnames te ondergaan voor PK-analyse;
7. In staat en bereid zijn om voor aanvang, tijdens de behandeling en aan het einde van de behandeling een tumorbiopsie te ondergaan;
8. Levensverwachting > 3 maanden waardoor toxiciteit en antitumoractiviteit adequaat kunnen worden opgevolgd;
9. Evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1 criteria (meetbare ziekte voor het fase II deel; evalueerbare ziekte is voldoende voor het fase I deel);

10. Minimaal aanvaardbare veiligheidslaboratoriumwaarden

    1. ANC van ≥1,5 x 109/L
    2. Aantal bloedplaatjes van ≥100 x 109/L
    3. Leverfunctie zoals gedefinieerd door serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN, ALAT en ASAT ≤ 3,0 x ULN, of ALAT en ASAT < 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen
    4. Nierfunctie zoals gedefinieerd door serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
    5. Creatinineklaring ≥ 50 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-formule of MDRD);
11. Negatieve zwangerschapstest (urine of serum) voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden.
12. Tabletten kunnen en willen slikken.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 30 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en/of radio- of chemotherapie binnen de laatste 2 weken voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Palliatieve bestraling (1x 8Gy) is toegestaan; behalve radiotherapie gericht op de lever;
2. Bekende of vermoedelijke volledige of gedeeltelijke dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie (mutant voor DPD*2A-genotype, 1236G>A-genotype, 1679T>G-genotype en 2846A>T-genotype);
3. Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale ziekte;

4. Symptomatische hersenmetastasen. Patiënten die eerder zijn behandeld of onbehandeld voor deze aandoeningen die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïdtherapie, mogen zich inschrijven. Hersenmetastase moet stabiel zijn met verificatie door middel van beeldvorming (bijv.

   MRI of CT van de hersenen voltooid bij de screening, waaruit momenteel geen bewijs voor progressieve hersenmetastasen blijkt). Patiënten mogen geen enzymopwekkende anti-epileptica of corticosteroïden krijgen;

5. Voorgeschiedenis van hartziekte, inclusief myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de eerste dosis studiemedicatie, instabiele angina pectoris, New York Heart Association klasse III/IV congestief hartfalen, of ongecontroleerde hypertensie, ernstige hartafwijkingen, aanleg voor het ontwikkelen van aneurysma's inclusief familiegeschiedenis van aneurysma's, syndroom van Marfan, bicuspide aortaklep of tekenen van schade aan de grote vaten van het hart;
6. Behandeling met CYP3A4-inductoren of -remmers en/of gelijktijdige behandeling met CYP2C9-substraten met een smal therapeutisch venster, inclusief maar niet beperkt tot vitamine K-antagoniserende anticoagulantia (bijv. acenocoumarol, fenprocoumon en warfarine) en fenytoïne zijn niet toegestaan;
7. Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal galunisertib aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, grote dunnedarmoperaties);
8. Vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft;
9. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan in de laatste 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die nog niet volledig hersteld zouden zijn van een eerdere operatie;
10. Actieve infectie waarvoor systemische antibiotica nodig zijn of een ongecontroleerde infectieziekte;
11. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B of C of patiënten met een bekend humaan immunodeficiëntievirus hiv-1- of hiv-2-type;
12. Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ertoe zou kunnen brengen ongeschikt voor de studie;
13. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen.
14. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om abstinent te blijven (afzien van heteroseksuele omgang) of anticonceptiemethoden te gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar (bij consistent en correct gebruik) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis galunisertib en/of capecitabine.
15. Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma.