Galunisertib kombinert med capecitabin i avansert CRC med PM

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bevis på CRC med minst bekreftede peritoneale metastaser (tilstedeværelse av ekstra ekstraperitoneale metastaser er tillatt);
2. Sykdomsprogresjon eller tilbakefall ved behandling for avansert CRC med fluoropyrimidinholdig kjemoterapi som enkeltmiddel eller i kombinasjon med andre kreftmedisiner, uten behandlingsalternativer på tidspunktet for inklusjon (kombinasjoner med oksaliplatin, irinotekan, bevacizumab og cetuximab/panitumumab er tillatt);
3. Alder ≥ 18 år;
4. Kunne og villige til å gi skriftlig informert samtykke og informert samtykkeskjema må være signert før rettssaken starter;
5. WHO ytelsesstatus på ≤1;
6. Kan og vil ta blodprøver for PK-analyse;
7. Evne og villig til å gjennomgå tumorbiopsi før start, under behandling og ved behandlingsslutt;
8. Forventet levealder > 3 måneder som tillater tilstrekkelig oppfølging av toksisitet og anti-tumoraktivitet;
9. Evaluerbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier (målbar sykdom for fase II-delen; evaluerbar sykdom er tilstrekkelig for fase I-delen);

10. Minimum akseptable sikkerhetslaboratorieverdier

    1. ANC på ≥1,5 x 109/L
    2. Blodplateantall på ≥100 x 109/L
    3. Leverfunksjon som definert av serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALAT og ASAT ≤ 3,0 x ULN, eller ALAT og ASAT < 5 x ULN hos pasienter med levermetastaser
    4. Nyrefunksjon som definert av serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    5. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ved Cockcroft-Gault formel eller MDRD);
11. Negativ graviditetstest (urin eller serum) for kvinnelige pasienter med fruktbarhet.
12. Kan og har lyst til å svelge tabletter.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver behandling med undersøkelsesmedisiner innen 30 dager før første dose undersøkelsesbehandling og/eller radio- eller kjemoterapi i løpet av de siste 2 ukene før første dose undersøkelsesbehandling. Palliativ stråling (1x 8Gy) er tillatt; unntatt strålebehandling fokusert på leveren;
2. Kjent eller mistenkt fullstendig eller delvis dihydropyrimidindehydrogenase-mangel (mutant for DPD*2A genotype, 1236G>A genotype, 1679T>G genotype og 2846A>T genotype);
3. Symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal sykdom;

4. Symptomatisk hjernemetastase. Pasienter som tidligere er behandlet eller ubehandlet for disse tilstandene som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroidbehandling, kan meldes på. Hjernemetastaser må være stabile med verifisering ved bildediagnostikk (f.

   hjerne MR eller CT fullført ved screening som ikke viser nåværende bevis på progressive hjernemetastaser). Pasienter har ikke lov til å motta enzyminduserende antiepileptika eller kortikosteroider;

5. Anamnese med hjertesykdom, inkludert hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose med studiemedisin, ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvikt i New York Heart Association klasse III/IV, eller ukontrollert hypertensjon, store hjerteabnormaliteter, en disposisjon for å utvikle aneurismer inkludert familiehistorie av aneurismer, Marfan-syndrom, bikuspidal aortaklaff eller tegn på skade på de store karene i hjertet;
6. Behandling med CYP3A4-induktorer eller -hemmere og/eller samtidig behandling med CYP2C9-substrater med smalt terapeutisk vindu, inkludert men ikke begrenset til vitamin K-antagoniserende antikoagulanter (f. acenocoumarol, phenprocoumon og warfarin) og fenytoin er ikke tillatt;
7. svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oralt galunisertib betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, større tynntarmkirurgi);
8. Kvinne som er gravid eller ammer;
9. Pasienter som har gjennomgått en større operasjon i løpet av de siste 2 ukene før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke ville ha kommet seg helt etter tidligere operasjon;
10. Aktiv infeksjon som krever systemiske antibiotika eller ukontrollert infeksjonssykdom;
11. Pasienter med en kjent historie med hepatitt B eller C eller kjente pasienter av typen humant immunsviktvirus HIV-1 eller HIV-2;
12. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for studiet;
13. Kjent overfølsomhet overfor et av studiemedikamentene eller hjelpestoffene.
14. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktrate på <1 % per år (når brukt konsekvent og riktig) i løpet av behandlingsperioden og i minst 90 dager etter siste dose galunisertib og/eller capecitabin.
15. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjon, og avtale om å avstå fra å donere sæd.