Galunisertib in Kombination mit Capecitabin bei fortgeschrittenem CRC mit PM

Einschlusskriterien:

1. Histologischer oder zytologischer Nachweis eines CRC mit mindestens bestätigten Peritonealmetastasen (Vorhandensein zusätzlicher extraperitonealer Metastasen ist zulässig);
2. Krankheitsprogression oder Rückfall nach Behandlung von fortgeschrittenem CRC mit Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten, ohne Behandlungsoptionen zum Zeitpunkt der Aufnahme (Kombinationen mit Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab und Cetuximab/Panitumumab sind zulässig);
3. Alter ≥ 18 Jahre;
4. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, und das Einverständniserklärungsformular muss vor Beginn der Studie unterzeichnet worden sein;
5. WHO-Leistungsstatus von ≤1;
6. Fähigkeit und Bereitschaft, sich einer Blutentnahme für die PK-Analyse zu unterziehen;
7. Fähigkeit und Bereitschaft, sich vor Beginn, während der Behandlung und am Ende der Behandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen;
8. Lebenserwartung > 3 Monate, die eine angemessene Nachverfolgung der Toxizität und Antitumoraktivität ermöglicht;
9. Auswertbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien (messbare Erkrankung für Phase-II-Teil; auswertbare Erkrankung ausreichend für Phase-I-Teil);

10. Minimal akzeptable Sicherheitslaborwerte

    1. ANC von ≥1,5 x 109/l
    2. Thrombozytenzahl von ≥100 x 109/l
    3. Leberfunktion, definiert durch Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALAT und ASAT ≤ 3,0 x ULN oder ALAT und ASAT < 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
    4. Nierenfunktion definiert durch Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    5. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel oder MDRD);
11. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) bei Patientinnen im gebärfähigen Alter.
12. Kann und will Tabletten schlucken.

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 30 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Prüfbehandlung und/oder Strahlen- oder Chemotherapie innerhalb der letzten 2 Wochen vor Erhalt der ersten Dosis der Prüfbehandlung. Palliative Bestrahlung (1x 8Gy) ist erlaubt; außer auf die Leber gerichtete Strahlentherapie;
2. Bekannter oder vermuteter vollständiger oder teilweiser Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (Mutante für DPD*2A-Genotyp, 1236G>A-Genotyp, 1679T>G-Genotyp und 2846A>T-Genotyp);
3. symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale Erkrankung;

4. Symptomatische Hirnmetastasen. Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt oder unbehandelt waren, die ohne Kortikosteroidtherapie asymptomatisch sind, dürfen sich anmelden. Hirnmetastasen müssen stabil sein mit Nachweis durch Bildgebung (z.

   MRT oder CT des Gehirns, die beim Screening durchgeführt wurden und keine aktuellen Hinweise auf fortschreitende Hirnmetastasen zeigen). Patienten dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika oder Kortikosteroide erhalten;

5. Vorgeschichte von Herzerkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III/IV der New York Heart Association oder unkontrollierter Bluthochdruck, schwere Herzanomalien, eine Prädisposition für die Entwicklung von Aneurysmen, einschließlich Familienanamnese von Aneurysmen, Marfan-Syndrom, zweispitziger Aortenklappe oder Anzeichen einer Schädigung der großen Herzgefäße;
6. Behandlung mit CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren und/oder gleichzeitige Behandlung mit CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vitamin-K-antagonistische Antikoagulanzien (z. Acenocoumarol, Phenprocoumon und Warfarin) und Phenytoin ist nicht erlaubt;
7. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Galunisertib signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, größere Dünndarmoperationen);
8. Frauen, die schwanger sind oder stillen;
9. Patienten, die sich innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von einer früheren Operation nicht vollständig erholt hätten;
10. Aktive Infektion, die systemische Antibiotika erfordert, oder unkontrollierte Infektionskrankheit;
11. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Hepatitis B oder C oder Patienten mit bekanntem Human Immunodeficiency Virus vom Typ HIV-1 oder HIV-2;
12. Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten beeinträchtigen würden ungeeignet für das Studium;
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Hilfsstoffe.
14. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr (bei konsequenter und korrekter Anwendung) während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach dem letzten Dosis von Galunisertib und/oder Capecitabin.
15. Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspende.