Galunisertib w połączeniu z kapecytabiną w zaawansowanym CRC z PM

Kryteria przyjęcia:

1. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie CRC z co najmniej potwierdzonymi przerzutami do otrzewnej (dopuszczalna jest obecność dodatkowych przerzutów pozaotrzewnowych);
2. Progresja lub nawrót choroby po leczeniu zaawansowanego CRC chemioterapią zawierającą fluoropirymidynę w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, bez możliwości leczenia w momencie włączenia (dozwolone są połączenia z oksaliplatyną, irynotekanem, bewacyzumabem i cetuksymabem/panitumumabem);
3. Wiek ≥ 18 lat;
4. Zdolność i chęć wyrażenia świadomej zgody na piśmie oraz formularz świadomej zgody muszą zostać podpisane przed rozpoczęciem badania;
5. stan sprawności WHO ≤1;
6. Zdolność i chęć poddania się pobraniu krwi do analizy PK;
7. Zdolność i chęć poddania się biopsji guza przed rozpoczęciem, w trakcie i na końcu leczenia;
8. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące umożliwiająca odpowiednią obserwację toksyczności i działania przeciwnowotworowego;
9. Choroba podlegająca ocenie zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 (choroba mierzalna dla części fazy II; choroba możliwa do oceny jest wystarczająca dla części fazy I);

10. Minimalne dopuszczalne wartości laboratoryjne bezpieczeństwa

    1. ANC ≥1,5 x 109/l
    2. Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l
    3. Czynność wątroby określona na podstawie stężenia bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN, ALAT i ASAT ≤ 3,0 x GGN lub ALAT i AspAT < 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
    4. Czynność nerek określona na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
    5. Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub MDRD);
11. Ujemny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) u pacjentek w wieku rozrodczym.
12. Potrafi i chce połykać tabletki.

Kryteria wyłączenia:

1. Jakiekolwiek leczenie badanymi lekami w ciągu 30 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku i/lub radio- lub chemioterapii w ciągu ostatnich 2 tygodni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Dozwolone jest promieniowanie paliatywne (1x 8Gy); z wyjątkiem radioterapii ukierunkowanej na wątrobę;
2. Znany lub podejrzewany całkowity lub częściowy niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (mutant genotypu DPD*2A, genotypu 1236G>A, genotypu 1679T>G i genotypu 2846A>T);
3. Objawowa lub nieleczona choroba opon mózgowych;

4. Objawowe przerzuty do mózgu. Pacjenci wcześniej leczeni lub nieleczeni z powodu tych schorzeń, którzy są bezobjawowi przy braku terapii kortykosteroidami, mogą zostać włączeni do badania. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne, co można zweryfikować za pomocą obrazowania (np.

   MRI lub tomografia komputerowa mózgu wykonane podczas badania przesiewowego, wykazujące brak aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu). Pacjenci nie mogą otrzymywać leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy ani kortykosteroidów;

5. Historia choroby serca, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, poważne nieprawidłowości serca, predyspozycje do rozwoju tętniaków, w tym wywiad rodzinny tętniaków, zespołu Marfana, dwupłatkowej zastawki aortalnej lub oznak uszkodzenia dużych naczyń serca;
6. Leczenie induktorami lub inhibitorami CYP3A4 i (lub) jednoczesne leczenie substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi antykoagulantami będącymi antagonistami witaminy K (np. acenokumarol, fenprokumon i warfaryna) i fenytoina są niedozwolone;
7. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie doustnego galuniserytybu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, duży zabieg chirurgiczny jelita cienkiego);
8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
9. Pacjenci, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 2 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie doszli do pełnej sprawności po poprzedniej operacji;
10. Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków lub niekontrolowana choroba zakaźna;
11. Pacjenci ze stwierdzonym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C w wywiadzie lub z rozpoznanym ludzkim wirusem niedoboru odporności HIV-1 lub HIV-2;
12. Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawią, że pacjent nieodpowiednie do badania;
13. Znana nadwrażliwość na jeden z badanych leków lub substancji pomocniczych.
14. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji o wskaźniku niepowodzeń <1% rocznie (przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu) w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po ostatnim dawkę galuniserytybu i (lub) kapecytabiny.
15. Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia.