Galunisertib kombineret med Capecitabine i avanceret CRC med PM

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bevis for CRC med mindst bekræftede peritoneale metastaser (tilstedeværelse af yderligere ekstraperitoneale metastaser er tilladt);
2. Sygdomsprogression eller -tilbagefald efter behandling af fremskreden CRC med fluoropyrimidinholdig kemoterapi som enkeltstof eller i kombination med andre kræftlægemidler, uden behandlingsmuligheder på tidspunktet for inklusion (kombinationer med oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab og cetuximab/panitumumab er tilladt);
3. Alder ≥ 18 år;
4. Kunne og villige til at give skriftligt informeret samtykke og informeret samtykkeformular skal have været underskrevet før start af forsøget;
5. WHO præstationsstatus på ≤1;
6. Kan og er villig til at tage blodprøver til PK-analyse;
7. Kan og er villig til at gennemgå tumorbiopsi før start, under behandlingen og ved behandlingens afslutning;
8. Forventet levetid > 3 måneder, hvilket tillader tilstrækkelig opfølgning af toksicitet og antitumoraktivitet;
9. Evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier (målbar sygdom for fase II-delen; evaluerbar sygdom er tilstrækkelig for fase I-delen);

10. Minimum acceptable sikkerhedslaboratorieværdier

    1. ANC på ≥1,5 x 109/L
    2. Blodpladetal på ≥100 x 109/L
    3. Leverfunktion som defineret ved serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALAT og ASAT ≤ 3,0 x ULN eller ALAT og ASAT < 5 x ULN hos patienter med levermetastaser
    4. Nyrefunktion som defineret ved serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    5. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ved Cockcroft-Gault formel eller MDRD);
11. Negativ graviditetstest (urin eller serum) for kvindelige patienter med den fødedygtige alder.
12. Kan og er villig til at sluge tabletter.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver behandling med forsøgslægemidler inden for 30 dage før modtagelse af den første dosis af forsøgsbehandling og/eller radio- eller kemoterapi inden for de sidste 2 uger før modtagelse af den første dosis af forsøgsbehandling. Palliativ stråling (1x 8Gy) er tilladt; undtagen strålebehandling fokuseret på leveren;
2. Kendt eller mistænkt fuldstændig eller delvis dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel (mutant for DPD*2A genotype, 1236G>A genotype, 1679T>G genotype og 2846A>T genotype);
3. Symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal sygdom;

4. Symptomatisk hjernemetastase. Patienter, der tidligere er behandlet eller ubehandlet for disse tilstande, som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroidbehandling, får lov til at tilmelde sig. Hjernemetastaser skal være stabile med verifikation ved billeddannelse (f.

   hjerne-MRI eller CT afsluttet ved screening, der ikke viser noget aktuelt tegn på progressive hjernemetastaser). Patienter må ikke modtage enzyminducerende antiepileptika eller kortikosteroider;

5. Anamnese med hjertesygdom, inklusive myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin, ustabil angina pectoris, New York Heart Association klasse III/IV kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret hypertension, større hjerteabnormaliteter, en disposition for at udvikle aneurismer inklusive familiehistorie af aneurismer, Marfan syndrom, bikuspidal aortaklap eller tegn på beskadigelse af de store kar i hjertet;
6. Behandling med CYP3A4-inducere eller -hæmmere og/eller samtidig behandling med CYP2C9-substrater med et snævert terapeutisk vindue, inklusive men ikke begrænset til vitamin K-antagoniserende antikoagulantia (f. acenocoumarol, phenprocoumon og warfarin) og phenytoin er ikke tilladt;
7. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oralt galunisertib (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, større tyndtarmskirurgi);
8. Kvinde, der er gravid eller ammer;
9. Patienter, der har gennemgået en større operation inden for de sidste 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke ville være blevet helt restitueret fra tidligere operation;
10. Aktiv infektion, der kræver systemiske antibiotika eller ukontrolleret infektionssygdom;
11. Patienter med en kendt anamnese med hepatitis B eller C eller kendt human immundefektvirus HIV-1 eller HIV-2 type patienter;
12. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville få patienten til at upassende for undersøgelsen;
13. Kendt overfølsomhed over for et af undersøgelseslægemidlerne eller hjælpestofferne.
14. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder med en fejlrate på <1 % om året (når de anvendes konsekvent og korrekt) i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af galunisertib og/eller capecitabin.
15. For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd.