Essai de phase II de l'inhibiteur de PARP niraparib et de l'inhibiteur de PD-1 dostarlimab chez des patients atteints de cancers avancés avec métastases cérébrales actives en progression (STARLET)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans. 2. Le participant doit avoir des métastases cérébrales et soit

1. Cancer avancé BRCA1/2m 2. Cancer avancé non BRCA1/2m aberrant HRR 3. Cancer du poumon à petites cellules avancé 4. Cancer du poumon non à petites cellules avancé 5. Cancer du sein triple négatif avancé 3. Dans les cohortes 1 et 2 , les sujets seront éligibles pour cette étude sur la base de la présence d'aberrations exploitables dans un ou plusieurs des gènes HRR suivants : BRCA1/2, ATM ; BRIP1 ; CDK12; CHEK1 ; CHEK2 ; FANCL ; PALB2 ; RAD51; RAD51B ; RAD51C; RAD51D ; RAD52 ; RAD54L, ou d'autres gènes apparentés à la discrétion du chercheur principal en consultation avec le groupe d'aide à la décision en oncologie de précision (PODS) de l'Institut du MD Anderson Cancer Center. L'interprétation des variantes pour l'actionnabilité sera effectuée par PODS.

4. Tout SRS antérieur à des lésions cérébrales ou à une excision antérieure doit avoir eu lieu ≥ 1 semaine avant le début du traitement pour cette étude. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.

5. Les patients doivent avoir eu au moins une ligne antérieure de thérapie systémique dirigée contre leur malignité.

6. Le participant doit avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

7. Fonction organique adéquate telle que décrite ci-dessous : (Remarque : le test CBC doit être obtenu sans transfusion ni réception de facteurs de stimulation des colonies dans les 2 semaines précédant l'obtention).

Hématologique • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL

• Plaquettes ≥ 100 000/mcL

• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL

• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 50 mL/min pour les participants.

Hépatique

• Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN OU Bilirubine directe ≤ 1 x LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN) (si associée à des métastases hépatiques ou à la maladie de Gilbert, ≤ 2,5 x LSN)
• Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (si associées à des métastases hépatiques, ≤ 5 x LSN) Coagulation

• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant.

  8. Le participant doit avoir au moins une métastase cérébrale mesurable (diamètre de la tumeur de 0,5 à 3 cm par mRECIST sur l'imagerie par résonance magnétique [IRM]) pour laquelle tous les critères suivants doivent être remplis : asymptomatique (aucun signe ou symptôme neurologique), non irradié, ne nécessitant pas d'intervention locale immédiate (chirurgie ou radiochirurgie) et ne nécessitant pas de corticothérapie systémique dans les 10 jours précédant le début du traitement de l'étude. Le patient peut avoir d'autres lésions métastatiques qui peuvent avoir eu une irradiation.

  9. Les patients doivent avoir des tissus tumoraux systémiques d'archives disponibles lors du dépistage. Les patients qui ne disposent pas d'échantillons de tissus peuvent subir une biopsie pendant la période de dépistage. Les échantillons acceptables comprennent les biopsies au trocart pour les tissus tumoraux systémiques profonds ou les biopsies par excision, incision, au poinçon ou au forceps pour les lésions cutanées, sous-cutanées ou muqueuses. Spécimens représentatifs de tumeurs incluses dans la paraffine (FFPE) fixées au formol dans des blocs de paraffine (les blocs sont préférés) OU au moins 4 lames non colorées, avec un rapport de pathologie associé, pour tester l'expression tumorale de PD-L1. Le tissu tumoral doit être de bonne qualité en fonction du contenu tumoral total et viable.

  10. La participante a un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant la prise du traitement à l'étude si elle est en âge de procréer et accepte d'utiliser une méthode de contraception très efficace (taux d'échec < 1 % avec une faible dépendance de l'utilisateur) depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après le dernier dose du traitement à l'étude ou si vous n'êtes pas en mesure de procréer. Le potentiel de non-procréation est défini comme suit (pour des raisons autres que médicales) :

• Les patientes âgées de ≥ 45 ans et qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an ou qui sont en aménorrhée depuis < 2 ans sans antécédents d'hystérectomie et d'ovariectomie doivent avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation de dépistage
• Post-hystérectomie, ovariectomie post-bilatérale ou ligature post-tubaire. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle, sinon le patient doit être disposé à utiliser une méthode de barrière adéquate tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Voir la section 4.4 pour une liste des méthodes de contraception acceptables. Les informations doivent être capturées de manière appropriée dans les documents sources du site. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la contraception établie et préférée pour la patiente.

• La participante doit accepter de ne pas allaiter pendant l'étude ou pendant 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

  11. Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude :

• S'abstenir de donner du sperme plus, soit :
• S'abstenir de toute activité sexuelle comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent ou

• Doit accepter d'utiliser un préservatif masculin (et doit également être informée des avantages pour une partenaire féminine d'utiliser une méthode de contraception très efficace car un préservatif peut se rompre ou fuir) 12. Le participant doit avoir signé et daté un document écrit approuvé par l'IRB/IEC formulaire de consentement éclairé conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet. Par conséquent, les participants doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer le document de consentement éclairé écrit approuvé.

  13. Le participant doit être disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Le participant ne doit pas recevoir simultanément un traitement anticancéreux interventionnel.
2. Le participant ne doit pas avoir de contre-indications à l'IRM (dispositif métallique implanté ou corps étrangers) ou au contraste IRM (fonction rénale insuffisante ou allergie).
3. Une histoire de / ou souffre de claustrophobie ou le sujet se sent incapable de s'allonger à plat et toujours sur le dos pendant la période de temps requise dans un scanner IRM ou PET / CT.
4. Le participant ne doit pas avoir de compression médullaire symptomatique ou non traitée.
5. Le participant ne doit pas présenter de signes de maladie leptoméningée.
6. Le participant ne doit pas avoir reçu auparavant une combinaison d'inhibiteur de PARP et d'inhibiteur de PD-1/L1. Le participant ne doit pas avoir déjà reçu l'équivalent d'une dose complète d'agent unique PARPi. Un traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1/L1 est autorisé.
7. Pour les participants choisissant le prélèvement facultatif de LCR par ponction lombaire : aucune contre-indication médicale à la ponction lombaire ne peut être présente (y compris une coagulopathie sévère, une préoccupation radiographique pour une hernie imminente ou une hydrocéphalie obstructive, ou une infection des tissus mous au site de ponction, comme indiqué dans la politique institutionnelle du MD Anderson). La LP peut être différée si, à tout moment, le médecin traitant détermine qu'il serait dangereux d'effectuer cette procédure en raison des caractéristiques des métastases cérébrales (par ex. taille, œdème associé, etc.).
8. Le participant ne doit pas avoir subi de chirurgie majeure ≤ 3 semaines avant le début de la thérapie du protocole et le participant doit s'être remis de tout effet chirurgical.
9. Le participant ne doit pas avoir reçu de traitement anticancéreux systémique ≤ 2 semaines avant le début du protocole de traitement.
10. Radiothérapie systémique antérieure englobant > 20 % de la moelle osseuse (mais n'englobant pas le SNC) dans les 2 semaines
11. Radiothérapie stéréotaxique ou hautement conformationnelle antérieure dans la semaine précédant le début du traitement pour cette étude, radiothérapie du cerveau entier dans les 2 semaines.
12. Le participant ne doit pas avoir d'hypersensibilité connue aux composants ou excipients du niraparib et du dostarlimab.
13. Participants atteints d'une maladie auto-immune inactive, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
14. Le participant ne doit pas avoir d'antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
15. Les participants souffrant d'une affection médicale, neurologique ou psychiatrique majeure qui sont jugés incapables de se conformer pleinement à la thérapie ou aux évaluations de l'étude ne doivent pas être inscrits.
16. Le participant a des antécédents d'une deuxième tumeur maligne, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été terminé sans aucun signe de malignité pendant 2 ans.
17. Les patients atteints d'un cancer de la prostate sont exclus de cet essai.
18. Le participant a des antécédents connus d'hépatite B ou d'hépatite C active. Une hépatite B ou C déjà traitée avec une charge virale indétectable peut être inscrite.
19. Les participants qui ont des antécédents connus de séropositivité au VIH et qui suivent un traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable documentée et un nombre de CD4 ≥ 350 dans les 6 mois suivant la première dose du traitement à l'étude sont éligibles.
20. Participants incapables de subir une IRM cérébrale à contraste amélioré.
21. Participants incapables d'avaler des pilules ou souffrant d'une maladie gastro-intestinale importante qui empêcherait l'absorption orale adéquate des médicaments.
22. Patients ayant reçu des vaccins vivants dans les 30 jours suivant l'entrée à l'étude.
23. Patients souffrant d'hypertension artérielle non contrôlée (HTN> 140/90).
24. Patients ayant déjà reçu un diagnostic de SMD ou de LAM.