Une étude de phase Ib pour évaluer l'innocuité et l'efficacité préliminaire de l'anticorps anti-récepteur IL6 Sarilumab en association avec l'anticorps antiPD1 Cemiplimab pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules.

Critère d'intégration:

Le sujet doit répondre à tous les critères d'inclusion applicables suivants pour participer à cette étude :

1. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé avant l'inscription. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
3. Cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement
4. Maladie localement avancée ou métastatique.

5. Les patients doivent avoir l'un des éléments suivants :

   Cohorte A :

   • NSCLC qui héberge la suppression de l'exon 19 de l'EGFR.
   • NSCLC qui héberge la mutation EGFR L858R.
   • CPNPC avec activation de l'insertion de l'exon20 de l'EGFR ou des mutations atypiques de l'exon 18/21 La suppression/mutation de l'EGFR doit être documentée par un test certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (provenant de tissus ou d'ADNct du sang autorisé)

   La documentation du statut de mutation de l'EGFR peut être obtenue à tout moment depuis le diagnostic initial du cancer du poumon non à petites cellules.

   Pour la cohorte A, le patient doit avoir reçu un traitement EGFR TKI, si une thérapie ciblée approuvée existe.

   Pour les patients dont la tumeur héberge une délétion EGFR Exon19 ou une mutation L858R, un traitement préalable par osimertinib est nécessaire, sauf contre-indication pour des raisons médicales.

   Cohorte B :

   • NSCLC qui héberge la mutation LKB1. La mutation LKB1 doit être documentée par un test certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (soit à partir de tissus, soit à partir d'ADNc provenant du sang est autorisé) La documentation du statut de mutation LKB1 peut être obtenue à tout moment depuis le diagnostic initial du cancer du poumon non à petites cellules.

6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (annexe A)
7. Au moins une lésion, non irradiée auparavant et non choisie pour la biopsie pendant la période de dépistage de l'étude, qui peut être mesurée avec précision au départ à une taille égale ou supérieure à 10 mm dans la dimension la plus longue par RECIST 1.1.
8. Un traitement préalable par chimiothérapie cytotoxique ou immunothérapie est autorisé pour les deux cohortes. Jusqu'à 3 lignes de traitement préalable sont autorisées.

9. Les patients doivent avoir une fonction hématologique, de coagulation, hépatique et rénale adéquate. Tous les tests de laboratoire doivent être obtenus moins de 4 semaines après le début de l'étude. Ceci comprend:

   • ANC >/= 2 000/mm3 et globules blancs >/= 3 000/mm3
   • numération plaquettaire >/=150 000/mm3
   • HgB ≥ 8,5 g/dL
   • Créatinine ≤ 30 mL/minute (selon la formule Cockroft-Gault).
   • Bilirubine sérique totale ≤ LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert documenté diagnostiqué par des tests génétiques)
   • SGOT, SGPT ≤ 1,5 X LSN
   • Cholestrol ≤ 350 mg/dL, 9,1 mmol/L et triglycérides ≤ 500 mg/dL, 5,6 mmol/.
10. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement. Le patient doit accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant au moins deux semaines avant de recevoir le médicament à l'étude jusqu'à 3 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception acceptables comprennent l'abstinence sexuelle totale et véritable, les contraceptifs hormonaux qui ne sont pas sujets aux interactions médicamenteuses (SIU Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), injections de médroxyprogestérone (Depo-Provera)), dispositifs intra-utérins à bande de cuivre et partenaire vasectomisé. Toutes les méthodes hormonales de contraception doivent être utilisées en association avec l'utilisation d'un préservatif par leur partenaire sexuel masculin. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques au cours des 12 derniers mois sans autre cause médicale. Les conditions d'âge suivantes doivent également s'appliquer : Femmes < 50 ans : elles seraient considérées comme post-ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes. Les niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) doivent également se situer dans la plage post-ménopausique (selon l'établissement). Femmes ≥ 50 ans : elles seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques au cours des 12 derniers mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ou ont subi une ovariectomie radio-induite avec les dernières règles il y a > 1 an, ou ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle > 1 an depuis les dernières règles, ou ont eu une stérilisation chirurgicale par ovariectomie bilatérale ou hystérectomie.
11. Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude et 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception adéquates comprennent : les pilules contraceptives (par ex. pilule contraceptive orale combinée), barrière de protection (par ex. préservatif plus spermicide, cape cervicale ou dispositif intra-utérin) et abstinence. Les patients ne doivent pas engendrer d'enfant pendant 6 mois après la fin du médicament à l'étude. Les patients doivent s'abstenir de donner du sperme depuis le début du traitement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Si les patients de sexe masculin souhaitent avoir des enfants, ils doivent être invités à organiser la congélation des échantillons de sperme avant le début du médicament à l'étude.
12. Les patients qui répondent aux critères d'éligibilité à la cohorte A ou B seront autorisés à s'inscrire à la cohorte de rodage.

Critère d'exclusion:

Les sujets ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

1. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, sauf si elles sont asymptomatiques ou stables depuis au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
2. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade CTCAE 1 (à l'exception de l'alopécie de grade 2) au moment du début du traitement à l'étude.
3. Toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
4. Femme en âge de procréer (WOCBP) non protégée par une ou plusieurs méthodes contraceptives hautement efficaces et/ou qui ne veulent pas ou ne peuvent pas subir de test de grossesse.
5. Femme enceinte ou allaitante
6. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
7. Troubles auto-immuns actifs ou graves, y compris la polyarthrite rhumatoïde

8. Exclusion liée à la Tuberculose (TB):

   • Tuberculose active ou antécédents de tuberculose incomplètement traitée, quel que soit le dépistage Résultat quantiféron
   • Les patients positifs au quantiferon (pas de maladie active) sont exclus de l'étude sauf si les conditions suivantes sont remplies :
   • Patients ayant des antécédents documentés de chimioprophylaxie complète pour une infection tuberculeuse latente (par exemple, les traitements acceptables comprennent 9 mois d'isoniazide 300 mg par voie orale par jour ou un traitement équivalent prouvé selon les directives locales) ou un traitement d'une infection tuberculeuse active (TBI) qui a obtenu une consultation avec un spécialiste pour exclure un TBI actif ou la nécessité de recevoir un traitement supplémentaire.
   • Patients sans antécédent de chimioprophylaxie pour TBI latent ou de traitement pour TBI actif mais qui ont obtenu une consultation avec un spécialiste pour initier un régime approprié de chimioprophylaxie, basé sur l'épidémiologie locale et les directives applicables et qui ont démontré leur conformité et toléré le traitement pendant 1 mois.

   Des consultations et l'approbation préalable du sponsor IND sont requises dans l'un ou l'autre des scénarios susmentionnés.

   • Anomalie cliniquement significative compatible avec une infection tuberculeuse antérieure/active sur la base d'une radiographie pulmonaire avec au moins une vue postérieure-antérieure (voir la section 10.8.1). Une vue latérale supplémentaire est recommandée mais pas obligatoire.
   • Infection tuberculeuse extra-pulmonaire suspectée, quel que soit le résultat du dépistage Quantiferon.
   • Les patients à haut risque de contracter la tuberculose, tels que les contacts étroits avec des personnes atteintes de tuberculose active ou latente.
   • Patient ayant reçu le vaccin Bacille Calmette Guerin dans les 12 mois précédant le dépistage.
9. Patients ayant des antécédents d'infections opportunistes invasives, y compris, mais sans s'y limiter, l'histoplasmose, la listériose, la coccidioïdomycose, la candidose, le pneumocystis jirovecii, l'aspergillose malgré la résolution ou le virus John Cunningham (leucoencéphalopathie multifocale progressive).
10. Patients présentant de la fièvre (> 38 °C) associée à une infection ou une ou plusieurs infections chroniques, persistantes ou récurrentes nécessitant un traitement actif par des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques dans les 4 semaines précédant la visite de dépistage ou d'autres infections récurrentes fréquentes jugées inacceptables car selon le jugement de l'enquêteur.
11. Patients atteints de diabète sucré non contrôlé, défini comme une hémoglobine glycosylée (HbA1c) supérieure à 9 % lors de la visite de dépistage.
12. Patients présentant des ulcères cutanés non cicatrisés ou cicatrisants.
13. Patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 3 mois précédant la visite de référence, comme les vaccins contre la varicelle-zona, la poliomyélite orale ou la rubéole.
14. Patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou positifs pour l'anticorps total de base de l'hépatite B (HBcAb) avec anticorps de surface de l'hépatite B négatifs (HBsAb) ou positifs pour l'HBcAb et l'HBsAb avec présence d'ADN du VHB lors du dépistage. E 25. Patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (Ac anti-VHC).
15. Les patients qui sont positifs pour le test d'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage ou qui ont déjà eu un test d'anticorps anti-VIH positif, ou qui sont suspectés d'être positifs pour le VIH.
16. Patients ayant des antécédents de zona récurrent ou de zona actif.
17. Patients ayant des antécédents d'infection articulaire ou prothétique.
18. Antécédents antérieurs ou actuels de malignité, y compris les maladies lymphoprolifératives, autres que le carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate, le carcinome épidermoïde non métastatique ou le carcinome basocellulaire de la peau, dans les 5 ans précédant la visite de référence.
19. Antécédents antérieurs ou actuels d'autres maladies concomitantes importantes qui, selon le jugement de l'investigateur, pourraient nuire à la participation du patient à l'étude. Celles-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les maladies cardiovasculaires (y compris l'insuffisance cardiaque de stade III ou IV selon la classification de la New York Heart Association), les maladies rénales, neurologiques (y compris les maladies démyélinisantes), les maladies infectieuses actives, endocrinologiques, gastro-intestinales, hépato-biliaires, métaboliques , pulmonaire, maladie lymphoproliférative non maligne ou autre(s) maladie(s) lymphatique(s).
20. - Patients ayant subi une intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant la visite de sélection ou avec une intervention chirurgicale prévue au cours de l'étude.
21. Patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité systémique, autre qu'une réaction localisée au site d'injection, à tout médicament biologique et hypersensibilité connue à tout constituant du produit sarilumab.
22. Patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire ou de diverticulite sévère ou de perforation gastro-intestinale antérieure.
23. Adultes déficients cognitifs.
24. Maladie cardiaque non contrôlée ou importante, telle qu'un intervalle QTc long supérieur à 480 ms sur l'électrocardiogramme initial, une insuffisance cardiaque NYHA III/IV ou une arythmie non contrôlée.