Studie fáze Ib k vyhodnocení bezpečnosti a předběžné účinnosti IL6-receptorové protilátky sarilumab v kombinaci s antiPD1 protilátkou cemiplimab pro pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic.

Kritéria pro zařazení:

Aby se subjekt mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující platná kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
2. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený neskvamózní, nemalobuněčný karcinom plic
4. Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění.

5. Pacienti musí mít jednu z následujících možností:

   kohorta A:

   • NSCLC, který obsahuje deleci exonu 19 EGFR.
   • NSCLC, který nese mutaci EGFR L858R.
   • NSCLC s aktivační inzercí EGFR exon20 nebo atypickými mutacemi exonu 18/21 Delece/mutace EGFR musí být zdokumentovány certifikovaným testem Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) (je povoleno buď z tkáně nebo ctDNA z krve)

   Dokumentaci stavu mutace EGFR lze získat kdykoli od počáteční diagnózy nemalobuněčného karcinomu plic.

   U kohorty A musí pacient podstoupit léčbu EGFR TKI, pokud existuje schválená cílená terapie.

   U pacientů, jejichž nádor nesoucí deleci EGFR Exon19 nebo mutaci L858R, je nutná předchozí léčba osimertinibem, pokud není kontraindikována ze zdravotních důvodů.

   Kohorta B:

   • NSCLC, který obsahuje mutaci LKB1. Mutace LKB1 musí být zdokumentována certifikovaným testem Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) (povolena je buď tkáň nebo ctDNA z krve) Dokumentaci stavu mutace LKB1 lze získat kdykoli od počáteční diagnózy nemalobuněčného karcinomu plic.

6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (příloha A)
7. Alespoň jedna léze, která nebyla dříve ozářena a nebyla vybrána pro biopsii během období screeningu studie, kterou lze přesně změřit na začátku v délce rovné nebo větší než 10 mm v nejdelším rozměru pomocí RECIST 1.1.
8. U obou kohort je povolena předchozí léčba cytotoxickou chemoterapií nebo imunoterapií. Jsou povoleny až 3 řádky předchozí terapie.

9. Pacienti musí mít adekvátní hematologické, koagulační, jaterní a renální funkce. Všechny laboratorní testy musí být získány méně než 4 týdny od vstupu do studie. To zahrnuje:

   • ANC >/= 2 000/mm3 a bílé krvinky >/= 3 000/mm3
   • počet krevních destiček >/=150 000/mm3
   • HgB ≥ 8,5 g/dl
   • Kreatinin ≤ 30 ml/min (s použitím Cockroft-Gaultova vzorce).
   • Celkový sérový bilirubin ≤ ULN (pokud nemá prokázaný Gilbertův syndrom diagnostikovaný genetickým testováním)
   • SGOT, SGPT ≤ 1,5 X ULN
   • Cholestrol ≤ 350 mg/dl, 9,1 mmol/l, a triglycerid ≤ 500 mg/dl, 5,6 mmol/.
10. Ženy ve fertilním věku nesmějí kojit a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů od zahájení léčby. Pacientka musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu minimálně dvou týdnů před přijetím studovaného léku až do 3 měsíců po přerušení studovaného léku. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují úplnou a skutečnou sexuální abstinenci, hormonální antikoncepce, která není náchylná k lékovým interakcím (IUS Levonorgestrel Intrauterine System (Mirena), injekce medroxyprogesteronu (Depo-Provera)), nitroděložní tělíska s měděnými pruhy a partner po vasektomii. Všechny hormonální metody antikoncepce by měly být používány v kombinaci s používáním kondomu jejich sexuálním partnerem. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definované jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny). Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Musí také platit následující požadavky specifické pro věk: Ženy < 50 let: byly by považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) musí být také v postmenopauzálním rozmezí (podle instituce). Ženy ≥ 50 let: byly by považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních terapií nebo prodělaly radiačně indukovanou ooforektomii s poslední menstruací před > 1 rokem, nebo měly chemoterapií indukovanou menopauzu s intervalem > 1 rok od poslední menstruace nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci buď bilaterální ooforektomií nebo hysterektomií.
11. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání studie a 3 měsíce po poslední dávce studované medikace. Mezi vhodné metody antikoncepce patří: antikoncepční pilulky (např. kombinovaná perorální antikoncepční pilulka), bariérová ochrana (např. kondom plus spermicid, cervikální čepice nebo nitroděložní tělísko) a abstinence. Pacienti by neměli zplodit dítě po dobu 6 měsíců po dokončení studijní medikace. Pacienti by se měli zdržet darování spermatu od začátku dávkování až do 6 měsíců po vysazení studovaného léku. Pokud si mužští pacienti přejí zplodit děti, měli by být poučeni, aby zajistili zmrazení vzorků spermatu před zahájením studijní medikace.
12. Pacienti, kteří splňují kritéria způsobilosti pro kohortu A nebo B, se budou moci zapsat do zaběhnuté kohorty.

Kritéria vyloučení:

Subjekty by neměly vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

1. Komprese míchy nebo metastázy v mozku, pokud nejsou asymptomatické nebo stabilní po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
2. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupně 1 (s výjimkou alopecie stupně 2) v době zahájení studijní léčby.
3. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění. Screening na chronické stavy není nutný.
4. Žena ve fertilním věku (WOCBP), která není chráněna vysoce účinnou antikoncepční metodou (metodami) antikoncepce, a/nebo která nechce nebo nemůže být testována na těhotenství.
5. Těhotná nebo kojící žena
6. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
7. Aktivní nebo těžké autoimunitní poruchy, včetně revmatoidní artritidy

8. Vyloučení související s tuberkulózou (TBC):

   • Aktivní TBC nebo anamnéza neúplně léčené TBC bez ohledu na výsledek screeningu Quantiferon
   • Pacienti pozitivní na kvantiferon (bez aktivního onemocnění) jsou ze studie vyloučeni, pokud nejsou splněny následující podmínky:
   • Pacienti s anamnézou předchozí zdokumentované dokončené chemoprofylaxe pro latentní tuberkulózní infekci (např. přijatelná léčba zahrnuje 9měsíční perorální podávání isoniazidu 300 mg denně nebo ekvivalentní ověřený režim podle místních doporučení) nebo léčbu aktivní tuberkulózní infekce (TBI), kteří získali konzultaci s specialista, aby vyloučil aktivní TBI nebo potřebu další léčby.
   • Pacienti bez předchozí anamnézy chemoprofylaxe pro latentní TBI nebo léčbu aktivního TBI, ale dostali konzultaci se specialistou k zahájení vhodného režimu chemoprofylaxe na základě místní epidemiologie a platných pokynů a prokázali compliance a tolerovali léčbu po dobu 1 měsíce.

   V kterémkoli z výše uvedených scénářů jsou vyžadovány konzultace a předchozí souhlas sponzora IND.

   • Klinicky významná abnormalita shodná s předchozí/aktivní infekcí TBC na základě rentgenového snímku hrudníku s alespoň předozadním pohledem (viz část 10.8.1). Další boční pohled se doporučuje, ale není vyžadován.
   • Podezření na extrapulmonální infekci TBC bez ohledu na výsledek screeningu Quantiferon.
   • Pacienti s vysokým rizikem onemocnění TBC, jako je úzký kontakt s jedinci s aktivní nebo latentní TBC.
   • Pacient, který byl očkován Bacille Calmette Guerin během 12 měsíců před screeningem.
9. Pacienti s anamnézou invazivních oportunních infekcí, včetně, aniž by byl výčet omezující, histoplazmózy, listeriózy, kokcidioidomykózy, kandidózy, pneumocystis jirovecii, aspergilózy navzdory vyléčení nebo viru Johna Cunninghama (progresivní multifokální leukoencefalopatie).
10. Pacienti s horečkou (>38 °C) spojenou s infekcí nebo chronickou, přetrvávající nebo opakující se infekcí vyžadující aktivní léčbu antibiotiky, antivirotiky nebo antimykotiky během 4 týdnů před screeningovou návštěvou nebo s jinými častými recidivujícími infekcemi, které jsou považovány za nepřijatelné jako podle úsudku vyšetřovatele.
11. Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus, definovaným jako glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) vyšší než 9 % při screeningové návštěvě.
12. Pacienti s nezhojenými nebo hojícími se kožními vředy.
13. Pacienti, kteří dostali jakoukoli živou, oslabenou vakcínu během 3 měsíců před základní návštěvou, jako jsou vakcíny proti varicella-zoster, perorální vakcína proti obrně nebo zarděnkám.
14. Pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jsou pozitivní na celkovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb) s negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B (HBsAb) nebo jsou pozitivní na HBcAb i HBsAb s přítomností HBV DNA při screeningu. E 25. Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV Ab).
15. Pacienti, kteří mají při screeningu pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo kteří již dříve měli pozitivní test na protilátky HIV, nebo u kterých existuje podezření, že jsou pozitivní na HIV.
16. Pacienti s anamnézou recidivujícího herpes zoster nebo aktivního herpes zoster.
17. Pacienti s anamnézou infekce kloubů nebo protetických kloubů.
18. Předchozí nebo současná malignita, včetně lymfoproliferativních onemocnění, jiná než adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemetastatický spinocelulární nebo bazaliom kůže, během 5 let před vstupní návštěvou.
19. Předchozí nebo současná anamnéza jiných významných doprovodných onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího nepříznivě ovlivnily účast pacienta ve studii. Patří mezi ně mimo jiné kardiovaskulární (včetně srdečního selhání stadia III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association), ledvinové, neurologické (včetně demyelinizačního onemocnění), aktivní infekční onemocnění, endokrinologické, gastrointestinální, hepatobiliární, metabolické plicní, nemaligní lymfoproliferativní onemocnění nebo jiná lymfatická onemocnění.
20. Pacienti, kteří podstoupili operaci během 4 týdnů před screeningovou návštěvou nebo s plánovanou operací v průběhu studie.
21. Pacienti s anamnézou systémové hypersenzitivní reakce, jiné než lokalizované reakce v místě vpichu, na jakýkoli biologický lék a se známou hypersenzitivitou na kteroukoli složku sarilumabového přípravku.
22. Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev nebo závažnou divertikulitidou nebo předchozí gastrointestinální perforací.
23. Kognitivně postižení dospělí.
24. Nekontrolované nebo významné srdeční onemocnění, jako je dlouhý QTc interval delší než 480 ms na výchozím EKG, srdeční selhání NYHA III/IV nebo nekontrolovaná arytmie.