Uno studio di fase Ib per valutare la sicurezza e l'efficacia preliminare dell'anticorpo del recettore IL6 Sarilumab in combinazione con l'anticorpo antiPD1 Cemiplimab per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Criterio di inclusione:

Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione applicabili per partecipare a questo studio:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Carcinoma polmonare non squamoso, non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente
4. Malattia localmente avanzata o metastatica.

5. I pazienti devono avere uno dei seguenti:

   Coorte A:

   • NSCLC che ospita la delezione dell'esone 19 dell'EGFR.
   • NSCLC che ospita la mutazione EGFR L858R.
   • NSCLC con attivazione dell'inserzione dell'esone 20 dell'EGFR o mutazioni atipiche dell'esone 18/21 La delezione/mutazione dell'EGFR deve essere documentata da un test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (è consentito dal tessuto o dal ctDNA dal sangue)

   La documentazione dello stato mutazionale dell'EGFR può essere ottenuta in qualsiasi momento dalla diagnosi iniziale di carcinoma polmonare non a piccole cellule.

   Per la coorte A, il paziente deve aver ricevuto un trattamento con EGFR TKI, se esiste una terapia mirata all'approvazione.

   Per i pazienti il ​​cui tumore presenta la delezione di EGFR Exon19 o la mutazione L858R, è necessario un precedente trattamento con osimertinib, a meno che non sia controindicato per motivi medici.

   Gruppo B:

   • NSCLC che ospita la mutazione LKB1. La mutazione LKB1 deve essere documentata da un test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (è consentito dal tessuto o dal ctDNA dal sangue) La documentazione dello stato della mutazione LKB1 può essere ottenuta in qualsiasi momento dalla diagnosi iniziale di carcinoma polmonare non a piccole cellule.

6. Performance status 0-1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Appendice A)
7. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata e non scelta per la biopsia durante il periodo di screening dello studio, che può essere accuratamente misurata al basale pari o superiore a 10 mm nella dimensione più lunga da RECIST 1.1.
8. Il precedente trattamento con chemioterapia citotossica o immunoterapia è consentito per entrambe le coorti. Sono consentite fino a 3 linee di terapia precedente.

9. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, della coagulazione, epatica e renale. Tutti i test di laboratorio devono essere ottenuti a meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio. Ciò comprende:

   • ANC >/= 2.000/mm3 e globuli bianchi >/= 3.000/mm3
   • conta piastrinica >/=150.000/mm3
   • HgB ≥ 8,5 g/dL
   • Creatinina ≤ 30 ml/minuto (utilizzando la formula di Cockroft-Gault).
   • Bilirubina sierica totale ≤ ULN (a meno che non sia documentata la sindrome di Gilbert diagnosticata mediante test genetici)
   • SGOT, SGPT ≤ 1,5 X ULN
   • Colestrolo ≤ 350 mg/dL, 9,1 mmol/L e trigliceridi ≤ 500 mg/dL, 5,6 mmol/.
10. Le donne in età fertile non devono allattare e devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento. Il paziente deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per un minimo di due settimane prima di ricevere il farmaco in studio fino a 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza sessuale totale e reale, contraccettivi ormonali che non sono soggetti a interazioni farmaco-farmaco (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), iniezioni di Medrossiprogesterone (Depo-Provera)), dispositivi intrauterini con banda di rame e partner vasectomizzato. Tutti i metodi contraccettivi ormonali devono essere utilizzati in combinazione con l'uso del preservativo da parte del partner sessuale maschile. Le femmine in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa). Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche negli ultimi 12 mesi senza una causa medica alternativa. Devono essere applicati anche i seguenti requisiti specifici per età: Donne < 50 anni: sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche negli ultimi 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni. Anche i livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) devono essere nell'intervallo post-menopausale (come da istituzione). Donne ≥ 50 anni: sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche negli ultimi 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, o hanno subito ooforectomia indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, o hanno avuto la menopausa indotta dalla chemioterapia con un intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione o hanno subito la sterilizzazione chirurgica mediante ovariectomia bilaterale o isterectomia.
11. I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare una contraccezione adeguata per la durata dello studio e 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Metodi contraccettivi adeguati includono: pillola anticoncezionale (ad es. pillola contraccettiva orale combinata), protezione barriera (ad es. preservativo più spermicida, cappuccio cervicale/cappa o dispositivo intrauterino) e astinenza. I pazienti non devono procreare per 6 mesi dopo il completamento del farmaco in studio. I pazienti devono astenersi dal donare lo sperma dall'inizio della somministrazione fino a 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se i pazienti di sesso maschile desiderano avere figli, devono essere avvisati di provvedere al congelamento dei campioni di sperma prima dell'inizio del farmaco in studio.
12. I pazienti che soddisfano i criteri di idoneità per la coorte A o B potranno iscriversi alla coorte run-in.

Criteri di esclusione:

I soggetti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. - Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali, a meno che non siano asintomatici o stabili per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
2. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiore al grado 1 CTCAE (ad eccezione dell'alopecia di grado 2) al momento dell'inizio del trattamento in studio.
3. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
4. Donne in età fertile (WOCBP) non protette da uno o più metodi contraccettivi altamente efficaci per il controllo delle nascite e/o che non vogliono o non possono sottoporsi al test di gravidanza.
5. Donna incinta o che allatta
6. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
7. Malattie autoimmuni attive o gravi, inclusa l'artrite reumatoide

8. Esclusione relativa alla tubercolosi (TB):

   • TB attiva o una storia di TB trattata in modo incompleto indipendentemente dal risultato dello screening Quantiferon
   • I pazienti positivi al quantiferon (nessuna malattia attiva) sono esclusi dallo studio a meno che non siano soddisfatte le seguenti condizioni:
   • Pazienti con una storia di precedente chemioprofilassi completa e documentata per infezione da tubercolosi latente (p. es., i trattamenti accettabili includono 9 mesi di isoniazide 300 mg per via orale al giorno o regime comprovato equivalente secondo le linee guida locali) o trattamento dell'infezione da tubercolosi attiva (TBI) che ha ottenuto la consulenza di un specialista per escludere un trauma cranico attivo o la necessità di ricevere ulteriori cure.
   • Pazienti senza precedenti di chemioprofilassi per trauma cranico latente o trattamento per trauma cranico attivo ma che hanno ottenuto la consultazione di uno specialista per avviare un regime appropriato di chemioprofilassi, basato sull'epidemiologia locale e sulle linee guida applicabili e hanno dimostrato compliance e tollerato il trattamento per 1 mese.

   Le consultazioni e la previa approvazione dello sponsor IND sono necessarie in uno degli scenari di cui sopra.

   • Anomalia clinicamente significativa coerente con infezione da tubercolosi precedente/attiva basata sulla radiografia del torace con almeno una vista postero-anteriore (vedere la sezione 10.8.1). Una vista laterale aggiuntiva è consigliata ma non necessaria.
   • Sospetta infezione da tubercolosi extrapolmonare indipendentemente dal risultato dello screening Quantiferon.
   • Pazienti ad alto rischio di contrarre la tubercolosi, come stretto contatto con individui con tubercolosi attiva o latente.
   • Paziente che ha ricevuto la vaccinazione con Bacille Calmette Guerin nei 12 mesi precedenti lo screening.
9. Pazienti con una storia di infezioni opportunistiche invasive, incluse ma non limitate a istoplasmosi, listeriosi, coccidioidomicosi, candidosi, pneumocystis jirovecii, aspergillosi nonostante la risoluzione o virus John Cunningham (leucoencefalopatia multifocale progressiva).
10. Pazienti con febbre (>38°C) associata a infezione, o infezioni croniche, persistenti o ricorrenti che richiedono un trattamento attivo con antibiotici, antivirali o antimicotici entro 4 settimane prima della visita di screening o altre frequenti infezioni ricorrenti ritenute inaccettabili come per giudizio dell'investigatore.
11. Pazienti con diabete mellito non controllato, definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) superiore al 9% alla visita di screening.
12. Pazienti con ulcere cutanee non cicatrizzate o in via di guarigione.
13. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi vaccino vivo e attenuato entro 3 mesi prima della visita di base, come varicella-zoster, poliomielite orale o vaccini contro la rosolia.
14. Pazienti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o positivi per l'anticorpo totale dell'epatite B core (HBcAb) con anticorpo di superficie dell'epatite B negativo (HBsAb) o positivi sia per l'HBcAb che per l'HBsAb con presenza di HBV DNA allo screening. E 25. Pazienti positivi per anticorpi anti-epatite C (HCV Ab).
15. Pazienti positivi al test per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening o che in precedenza avevano un test per gli anticorpi dell'HIV positivo, o che si sospetta siano positivi per l'HIV.
16. Pazienti con una storia di herpes zoster ricorrente o herpes zoster attivo.
17. Pazienti con una storia di precedente infezione articolare o protesica.
18. Storia precedente o attuale di malignità, comprese le malattie linfoproliferative, diverse dal carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose o basocellulari non metastatico della pelle, entro 5 anni prima della visita di riferimento.
19. Storia precedente o attuale di altre malattie concomitanti significative che, secondo il giudizio dello sperimentatore, influenzerebbero negativamente la partecipazione del paziente allo studio. Questi includono, ma non sono limitati a, malattie cardiovascolari (inclusa l'insufficienza cardiaca di stadio III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association), malattie renali, neurologiche (inclusa la malattia demielinizzante), malattie infettive attive, malattie endocrinologiche, gastrointestinali, epatobiliari, metaboliche polmonari, malattie linfoproliferative non maligne o altre malattie linfatiche.
20. - Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico entro 4 settimane prima della visita di screening o con intervento chirurgico programmato durante il corso dello studio.
21. Pazienti con una storia di reazione di ipersensibilità sistemica, diversa dalla reazione localizzata al sito di iniezione, a qualsiasi farmaco biologico e ipersensibilità nota a qualsiasi componente del prodotto sarilumab.
22. Pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale o grave diverticolite o precedente perforazione gastrointestinale.
23. Adulti con disturbi cognitivi.
24. Malattie cardiache non controllate o significative, come un intervallo QTc lungo maggiore di 480 ms all'ECG basale, insufficienza cardiaca NYHA III/IV o aritmia incontrollata.