Een fase Ib-onderzoek om de veiligheid en voorlopige werkzaamheid van IL6-receptor-antilichaam Sarilumab in combinatie met antiPD1-antilichaam Cemiplimab te evalueren voor patiënten met niet-kleincellige longkanker.

Inclusiecriteria:

De proefpersoon moet aan alle volgende toepasselijke inclusiecriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde niet-plaveiselcel, niet-kleincellige longkanker
4. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.

5. Patiënten moeten een van de volgende hebben:

   Cohort A:

   • NSCLC die EGFR Exon 19-verwijdering herbergt.
   • NSCLC die EGFR L858R-mutatie herbergt.
   • NSCLC met activerende EGFR exon20-insertie of exon 18/21 atypische mutaties EGFR-deletie/-mutatie moet worden gedocumenteerd door een door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerde test (uit weefsel of ctDNA uit bloed is toegestaan)

   De documentatie van de EGFR-mutatiestatus kan op elk moment worden verkregen sinds de eerste diagnose van niet-kleincellige longkanker.

   Voor cohort A moet de patiënt een EGFR TKI-behandeling hebben gekregen, als er gerichte gerichte therapie bestaat.

   Voor patiënten bij wie de tumor EGFR Exon19-deletie of L858R-mutatie herbergt, is voorafgaande behandeling met osimertinib vereist, tenzij om medische redenen gecontra-indiceerd.

   Cohort B:

   • NSCLC met een LKB1-mutatie. LKB1-mutatie moet worden gedocumenteerd door een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerde test (ofwel uit weefsel of ctDNA uit bloed is toegestaan). De documentatie van de LKB1-mutatiestatus kan op elk moment worden verkregen sinds de eerste diagnose van niet-kleincellige longkanker.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 (bijlage A)
7. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald en niet gekozen voor biopsie tijdens de screeningperiode van het onderzoek, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten op gelijk aan of groter dan 10 mm in de langste dimensie met RECIST 1.1.
8. Voorafgaande behandeling met cytotoxische chemotherapie of immunotherapie is toegestaan ​​voor beide cohorten. Maximaal 3 lijnen eerdere therapie zijn toegestaan.

9. Patiënten moeten een adequate hematologische, stollings-, lever- en nierfunctie hebben. Alle laboratoriumtests moeten binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek worden verkregen. Dit bevat:

   • ANC >/= 2.000/mm3 en witte bloedcellen >/= 3.000/mm3
   • aantal bloedplaatjes >/=150.000/mm3
   • HgB ≥ 8,5 g/dL
   • Creatinine ≤ 30 ml/minuut (met Cockroft-Gault-formule).
   • Totaal serumbilirubine ≤ ULN (tenzij met gedocumenteerd syndroom van Gilbert gediagnosticeerd door genetische tests)
   • SGOT, SGPT ≤ 1,5 X ULN
   • Cholestrol ≤ 350 mg/dL, 9,1 mmol/L, en triglyceride ≤ 500 mg/dL, 5,6 mmol/.
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen geen borstvoeding geven en moeten binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. De patiënt moet akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie gedurende minimaal twee weken voorafgaand aan het ontvangen van de onderzoeksmedicatie tot 3 maanden na stopzetting van de onderzoeksmedicatie. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer volledige en echte seksuele onthouding, hormonale anticonceptiva die niet vatbaar zijn voor interacties tussen geneesmiddelen (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), Medroxyprogesteron-injecties (Depo-Provera)), intra-uteriene apparaten met koperband en gesteriliseerde partner. Alle hormonale anticonceptiemethoden moeten worden gebruikt in combinatie met het gebruik van een condoom door hun seksuele mannelijke partner. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak). Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze de afgelopen 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten moeten ook van toepassing zijn: Vrouwen < 50 jaar oud: ze zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze de afgelopen 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen. De niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) moeten ook in het postmenopauzale bereik liggen (volgens de instelling). Vrouwen ≥ 50 jaar oud: ze zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze de afgelopen 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, of als ze een door straling geïnduceerde ovariëctomie hebben ondergaan bij de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of een door chemotherapie geïnduceerde menopauze heeft gehad met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan door bilaterale ovariëctomie of hysterectomie.
11. Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten adequate anticonceptie gebruiken voor de duur van de studie en 3 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. Adequate anticonceptiemethoden zijn onder andere: anticonceptiepillen (bijv. gecombineerde orale anticonceptiepil), barrièrebescherming (bijv. condoom plus zaaddodend middel, cervicaal kapje of spiraaltje) en onthouding. Patiënten mogen gedurende 6 maanden na voltooiing van de studiemedicatie geen kind verwekken. Patiënten dienen af ​​te zien van het doneren van sperma vanaf het begin van de dosering tot 6 maanden na stopzetting van de studiemedicatie. Als mannelijke patiënten kinderen willen verwekken, moeten ze worden geadviseerd om spermamonsters te laten invriezen voordat de studiemedicatie wordt gestart.
12. Patiënten die voldoen aan de geschiktheidscriteria voor cohort A of B mogen zich inschrijven voor het inloopcohort.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen mogen niet deelnemen aan het onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

1. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch of stabiel gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
2. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE graad 1 (met uitzondering van alopecia graad 2) op het moment van aanvang van de studiebehandeling.
3. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
4. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die niet worden beschermd door zeer effectieve anticonceptiemethode(n) van anticonceptie, en/of die niet bereid of niet in staat zijn om getest te worden op zwangerschap.
5. Zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft
6. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
7. Actieve of ernstige auto-immuunziekten, waaronder reumatoïde artritis

8. Uitsluiting in verband met tuberculose (tbc):

   • Actieve tuberculose of een voorgeschiedenis van onvolledig behandelde tuberculose, ongeacht het resultaat van de Quantiferon-screening
   • Quantiferon-positieve patiënten (geen actieve ziekte) worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:
   • Patiënten met een voorgeschiedenis van eerder gedocumenteerde voltooide chemoprofylaxe voor latente tuberculose-infectie (bijv. acceptabele behandelingen omvatten 9 maanden isoniazide 300 mg oraal per dag of een gelijkwaardig bewezen regime volgens lokale richtlijnen) of behandeling van actieve tuberculose-infectie (TBI) die overleg hebben verkregen met een specialist om actieve TBI uit te sluiten of de noodzaak om verdere behandeling te ondergaan.
   • Patiënten zonder voorgeschiedenis van chemoprofylaxe voor latente TBI of behandeling voor actieve TBI, maar die een specialist hebben geraadpleegd om een ​​geschikt regime van chemoprofylaxe te starten, gebaseerd op lokale epidemiologie en toepasselijke richtlijnen en die therapietrouw hebben aangetoond en de behandeling gedurende 1 maand hebben getolereerd.

   Overleg met en voorafgaande goedkeuring van de IND-referent is vereist in elk van de bovengenoemde scenario's.

   • Klinisch significante afwijking consistent met eerdere/actieve tbc-infectie op basis van thoraxfoto met ten minste posterieur-anterieur beeld (zie paragraaf 10.8.1). Extra zijaanzicht wordt aanbevolen, maar is niet vereist.
   • Vermoedelijke extrapulmonale tbc-infectie, ongeacht het Quantiferon-screeningsresultaat.
   • Patiënten met een hoog risico om tuberculose op te lopen, zoals nauw contact met personen met actieve of latente tuberculose.
   • Patiënt die Bacille Calmette Guerin-vaccinatie kreeg binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening.
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van invasieve opportunistische infecties, inclusief maar niet beperkt tot histoplasmose, listeriose, coccidioidomycose, candidiasis, pneumocystis jirovecii, aspergillose ondanks herstel of John Cunningham-virus (progressieve multifocale leuko-encefalopathie).
10. Patiënten met koorts (>38°C) geassocieerd met infectie, of chronische, aanhoudende of terugkerende infectie(s) die een actieve behandeling met antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereisen binnen 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek of andere frequent terugkerende infecties die als onaanvaardbaar worden beschouwd volgens het oordeel van de onderzoeker.
11. Patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus, gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) van meer dan 9% bij het screeningsbezoek.
12. Patiënten met niet-genezende of genezende huidzweren.
13. Patiënten die binnen 3 maanden voorafgaand aan het basisbezoek een levend, verzwakt vaccin hebben gekregen, zoals varicella-zoster-, orale polio- of rodehondvaccins.
14. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of positief zijn voor totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) met negatief hepatitis B-oppervlakteantilichaam (HBsAb) of positief zijn voor zowel HBcAb als HBsAb met aanwezigheid van HBV-DNA bij screening. E 25. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C-antilichaam (HCV Ab).
15. Patiënten die bij de screening positief zijn voor een antilichaamtest op het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), of die eerder een positieve hiv-antilichaamtest hebben gehad, of waarvan wordt vermoed dat ze hiv-positief zijn.
16. Patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende herpes zoster of actieve herpes zoster.
17. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere articulaire of prothetische gewrichtsinfectie.
18. Eerdere of huidige voorgeschiedenis van maligniteiten, waaronder lymfoproliferatieve ziekten, anders dan adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet-gemetastaseerd plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid, binnen 5 jaar voorafgaand aan het basisbezoek.
19. Eerdere of huidige voorgeschiedenis van andere significante bijkomende ziekte(n) die, volgens het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het onderzoek nadelig zou beïnvloeden. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cardiovasculaire (waaronder stadium III of IV hartfalen volgens de classificatie van de New York Heart Association), renale, neurologische (waaronder demyeliniserende ziekte), actieve infectieziekten, endocrinologische, gastro-intestinale, hepato-biliaire, metabole , pulmonale, niet-kwaadaardige lymfoproliferatieve ziekte of andere lymfatische ziekte(n).
20. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek een operatie hebben ondergaan of een geplande operatie hebben ondergaan in de loop van het onderzoek.
21. Patiënten met een voorgeschiedenis van een systemische overgevoeligheidsreactie, anders dan een lokale reactie op de injectieplaats, op een biologisch geneesmiddel en met een bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van het sarilumab-product.
22. Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen of ernstige diverticulitis of eerdere gastro-intestinale perforatie.
23. Cognitief gehandicapte volwassenen.
24. Ongecontroleerde of significante hartaandoeningen, zoals een lang QTc-interval van meer dan 480 ms op baseline ECG, NYHA III/IV hartfalen of ongecontroleerde aritmie.