Eine Phase-Ib-Studie zur Bewertung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit des IL6-Rezeptor-Antikörpers Sarilumab in Kombination mit dem Anti-PD1-Antikörper Cemiplimab bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.

Einschlusskriterien:

Der Proband muss alle der folgenden anwendbaren Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter nicht-plattenepithelialer, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
4. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung.

5. Die Patienten müssen eines der folgenden Merkmale aufweisen:

   Kohorte A:

   • NSCLC, das eine EGFR-Exon-19-Deletion beherbergt.
   • NSCLC, das eine EGFR L858R-Mutation trägt.
   • NSCLC mit aktivierender EGFR-Exon20-Insertion oder Exon-18/21-atypischen Mutationen EGFR-Deletion/-Mutation muss durch einen von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zertifizierten Test dokumentiert werden (entweder aus Gewebe oder ctDNA aus Blut ist zulässig)

   Die Dokumentation des EGFR-Mutationsstatus kann jederzeit seit der Erstdiagnose des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms erfolgen.

   Für Kohorte A muss der Patient eine EGFR-TKI-Behandlung erhalten haben, sofern eine Zulassung für eine zielgerichtete Therapie vorliegt.

   Bei Patienten, deren Tumor eine EGFR-Exon19-Deletion oder eine L858R-Mutation aufweist, ist eine vorherige Behandlung mit Osimertinib erforderlich, sofern nicht aus medizinischen Gründen kontraindiziert.

   Kohorte B:

   • NSCLC mit LKB1-Mutation. Die LKB1-Mutation muss durch einen von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zertifizierten Test dokumentiert werden (entweder aus Gewebe oder ctDNA aus Blut ist zulässig). Die Dokumentation des LKB1-Mutationsstatus kann jederzeit seit der Erstdiagnose von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs eingeholt werden.

6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Anhang A)
7. Mindestens eine Läsion, die nicht zuvor bestrahlt und während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn mit mindestens 10 mm in der längsten Abmessung gemäß RECIST 1.1 genau gemessen werden kann.
8. Eine vorherige Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie oder Immuntherapie ist für beide Kohorten zulässig. Bis zu 3 Linien vorheriger Therapie sind erlaubt.

9. Die Patienten müssen über eine angemessene hämatologische, Gerinnungs-, Leber- und Nierenfunktion verfügen. Alle Labortests müssen weniger als 4 Wochen nach Studieneintritt erhalten werden. Das beinhaltet:

   • ANC >/= 2.000/mm3 und weiße Blutkörperchen >/= 3.000/mm3
   • Thrombozytenzahl >/= 150.000/mm3
   • HgB ≥ 8,5 g/dl
   • Kreatinin ≤ 30 ml/Minute (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Formel).
   • Gesamtserumbilirubin ≤ ULN (außer mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom, diagnostiziert durch Gentests)
   • SGOT, SGPT ≤ 1,5 x ULN
   • Cholesterin ≤ 350 mg/dl, 9,1 mmol/l, und Triglycerid ≤ 500 mg/dl, 5,6 mmol/.
10. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen und müssen innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Der Patient muss zustimmen, für mindestens zwei Wochen vor Erhalt der Studienmedikation bis 3 Monate nach Absetzen der Studienmedikation eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung umfassen vollständige und echte sexuelle Abstinenz, hormonelle Verhütungsmittel, die nicht zu Arzneimittelwechselwirkungen neigen (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), Medroxyprogesteron-Injektionen (Depo-Provera)), Intrauterinpessaren mit Kupferbändern und vasektomierter Partner. Alle hormonellen Verhütungsmethoden sollten in Kombination mit der Verwendung eines Kondoms durch ihren männlichen Sexualpartner angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) sind. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie in den letzten 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch waren. Außerdem müssen die folgenden altersspezifischen Anforderungen gelten: Frauen < 50 Jahre: Sie gelten als postmenopausal, wenn sie nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlungen in den letzten 12 Monaten oder länger amenorrhoisch waren. Die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) müssen ebenfalls im postmenopausalen Bereich liegen (je nach Institution). Frauen ≥ 50 Jahre: Sie gelten als postmenopausal, wenn sie nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen in den letzten 12 Monaten oder länger amenorrhoisch waren oder sich einer strahleninduzierten Ovarektomie mit der letzten Menstruation > 1 Jahr unterzogen haben, oder eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation hatten oder sich einer chirurgischen Sterilisation durch entweder bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie unterzogen haben.
11. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen für die Dauer der Studie und 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Angemessene Verhütungsmethoden umfassen: Antibabypillen (z. kombinierte orale Kontrazeptiva), Barriereschutz (z. Kondom plus Spermizid, Portiokappe oder Intrauterinpessar) und Abstinenz. Die Patienten sollten 6 Monate nach Abschluss der Studienmedikation kein Kind zeugen. Die Patienten sollten vom Beginn der Dosierung bis 6 Monate nach Absetzen der Studienmedikation auf Samenspenden verzichten. Wenn männliche Patienten Kinder zeugen möchten, sollten sie darauf hingewiesen werden, vor Beginn der Studienmedikation für das Einfrieren von Spermaproben zu sorgen.
12. Patienten, die die Eignungskriterien für Kohorte A oder B erfüllen, können sich für die Run-in-Kohorte anmelden.

Ausschlusskriterien:

Probanden sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie waren mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung asymptomatisch oder stabil.
2. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 (mit Ausnahme von Alopezie Grad 2) sind.
3. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
4. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die nicht durch hochwirksame Verhütungsmethoden zur Empfängnisverhütung geschützt sind und/oder die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, sich auf Schwangerschaft testen zu lassen.
5. Schwangere oder stillende Frau
6. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
7. Aktive oder schwere Autoimmunerkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis

8. Ausschluss im Zusammenhang mit Tuberkulose (TB):

   • Aktive TB oder unvollständig behandelte TB in der Anamnese, unabhängig vom Quantiferon-Screening-Ergebnis
   • Quantiferon-positive Patienten (keine aktive Erkrankung) werden von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, die folgenden Bedingungen sind erfüllt:
   • Patienten mit einer Vorgeschichte einer dokumentierten abgeschlossenen Chemoprophylaxe für eine latente Tuberkuloseinfektion (z. B. akzeptable Behandlungen umfassen 9 Monate Isoniazid 300 mg oral täglich oder ein gleichwertiges bewährtes Regime gemäß den lokalen Richtlinien) oder eine Behandlung einer aktiven Tuberkuloseinfektion (TBI), die eine Beratung erhalten hat von a Facharzt, um ein aktives SHT oder die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung auszuschließen.
   • Patienten ohne Vorgeschichte einer Chemoprophylaxe für latentes SHT oder Behandlung für aktives SHT, die sich jedoch von einem Spezialisten beraten lassen haben, um ein geeignetes Chemoprophylaxeschema basierend auf der lokalen Epidemiologie und den geltenden Richtlinien einzuleiten, und die Compliance gezeigt und die Behandlung für 1 Monat vertragen haben.

   In jedem der oben genannten Szenarien sind Konsultationen mit und vorherige Genehmigung durch den IND-Sponsor erforderlich.

   • Klinisch signifikante Anomalie im Einklang mit einer früheren/aktiven TB-Infektion, basierend auf einer Thorax-Röntgenaufnahme mit mindestens posterior-anteriorer Ansicht (siehe Abschnitt 10.8.1). Eine zusätzliche Seitenansicht wird empfohlen, ist aber nicht erforderlich.
   • Verdacht auf extrapulmonale TB-Infektion, unabhängig vom Ergebnis des Quantiferon-Screenings.
   • Patienten mit hohem TB-Risiko, wie z. B. enger Kontakt mit Personen mit aktiver oder latenter TB.
   • Patient, der innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening eine Bacille Calmette Guerin-Impfung erhalten hat.
9. Patienten mit einer Vorgeschichte invasiver opportunistischer Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Histoplasmose, Listeriose, Kokzidioidomykose, Candidiasis, Pneumocystis jirovecii, Aspergillose trotz Rückbildung oder John-Cunningham-Virus (progressive multifokale Leukenzephalopathie).
10. Patienten mit Fieber (> 38 °C) im Zusammenhang mit einer Infektion oder chronischen, anhaltenden oder wiederkehrenden Infektionen, die eine aktive Behandlung mit Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch erfordern, oder andere häufig wiederkehrende Infektionen, die als inakzeptabel erachtet werden pro Ermittlerurteil.
11. Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) von mehr als 9 % beim Screening-Besuch.
12. Patienten mit nicht geheilten oder heilenden Hautgeschwüren.
13. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Basisbesuch einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben, wie z. B. Varicella-Zoster-, orale Polio- oder Röteln-Impfstoffe.
14. Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder positiv auf den Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAb) oder sowohl auf HBcAb als auch auf HBsAb positiv sind und HBV-DNA beim Screening vorhanden sind. E 25. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) sind.
15. Patienten, die beim Screening positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden oder die zuvor einen positiven HIV-Antikörpertest hatten oder bei denen ein Verdacht auf HIV besteht.
16. Patienten mit rezidivierendem Herpes zoster oder aktivem Herpes zoster in der Vorgeschichte.
17. Patienten mit einer früheren Gelenk- oder Gelenkprotheseninfektion in der Vorgeschichte.
18. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte von Malignität, einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen, außer adäquat behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, nicht metastasiertem Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom der Haut, innerhalb von 5 Jahren vor dem Basisbesuch.
19. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte anderer signifikanter Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Ermittlers die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen würden. Dazu gehören unter anderem kardiovaskuläre (einschließlich Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association), renale, neurologische (einschließlich demyelinisierende Erkrankungen), aktive Infektionskrankheiten, endokrinologische, gastrointestinale, hepatobiliäre und metabolische Erkrankungen B. pulmonale, nicht maligne lymphoproliferative Erkrankung oder andere lymphatische Erkrankung(en).
20. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch oder mit geplanter Operation im Verlauf der Studie operiert wurden.
21. Patienten mit einer Vorgeschichte einer systemischen Überempfindlichkeitsreaktion, außer einer lokalisierten Reaktion an der Injektionsstelle, auf ein biologisches Arzneimittel und bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Sarilumab-Produkts.
22. Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen oder schwerer Divertikulitis oder früherer gastrointestinaler Perforation.
23. Kognitiv beeinträchtigte Erwachsene.
24. Unkontrollierte oder signifikante Herzerkrankung, wie z. B. langes QTc-Intervall von mehr als 480 ms im Ausgangs-EKG, NYHA III/IV-Herzinsuffizienz oder unkontrollierte Arrhythmie.