Un estudio de fase Ib para evaluar la seguridad y la eficacia preliminar del anticuerpo sarilumab del receptor de IL6 en combinación con el anticuerpo antiPD1 cemiplimab para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Criterios de inclusión:

El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión aplicables para participar en este estudio:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
3. Cáncer de pulmón no microcítico no escamoso confirmado histológica o citológicamente
4. Enfermedad localmente avanzada o metastásica.

5. Los pacientes deben tener uno de los siguientes:

   Cohorte A:

   • NSCLC que alberga la deleción del exón 19 de EGFR.
   • NSCLC que alberga la mutación EGFR L858R.
   • NSCLC con activación de la inserción del exón 20 del EGFR o mutaciones atípicas del exón 18/21 La deleción/mutación del EGFR debe documentarse mediante una prueba certificada por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA) (ya sea de tejido o ctDNA de sangre).

   La documentación del estado de mutación de EGFR se puede obtener en cualquier momento desde el diagnóstico inicial de cáncer de pulmón de células no pequeñas.

   Para la cohorte A, el paciente debe haber recibido un tratamiento con TKI de EGFR, si existe una terapia dirigida aprobada.

   Para los pacientes cuyo tumor alberga la deleción de EGFR Exon19 o la mutación L858R, se requiere tratamiento previo con osimertinib, a menos que esté contraindicado por razones médicas.

   Cohorte B:

   • NSCLC que alberga la mutación LKB1. La mutación de LKB1 debe documentarse mediante una prueba certificada por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA) (ya sea de tejido o ctDNA de sangre). La documentación del estado de mutación de LKB1 se puede obtener en cualquier momento desde el diagnóstico inicial de cáncer de pulmón de células no pequeñas.

6. Estado funcional 0-1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apéndice A)
7. Al menos una lesión, no irradiada previamente y no elegida para biopsia durante el período de selección del estudio, que se puede medir con precisión al inicio con un tamaño igual o superior a 10 mm en la dimensión más larga mediante RECIST 1.1.
8. Se permite el tratamiento previo con quimioterapia citotóxica o inmunoterapia para ambas cohortes. Se permiten hasta 3 líneas de terapia previa.

9. Los pacientes deben tener una función hematológica, de coagulación, hepática y renal adecuada. Todas las pruebas de laboratorio deben obtenerse en menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio. Esto incluye:

   • RAN >/= 2000/mm3 y glóbulos blancos >/= 3000/mm3
   • recuento de plaquetas >/=150.000/mm3
   • HgB ≥ 8,5 g/dL
   • Creatinina ≤ 30 ml/minuto (usando la fórmula de Cockroft-Gault).
   • Bilirrubina sérica total ≤ LSN (a menos que se haya documentado el síndrome de Gilbert diagnosticado mediante pruebas genéticas)
   • SGOT, SGPT ≤ 1,5 X ULN
   • Colesterol ≤ 350 mg/dL, 9,1 mmol/L y triglicéridos ≤ 500 mg/dL, 5,6 mmol/.
10. Las mujeres en edad fértil no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento. El paciente debe estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado durante un mínimo de dos semanas antes de recibir la medicación del estudio hasta 3 meses después de la interrupción de la medicación del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen la abstinencia sexual verdadera y total, los anticonceptivos hormonales que no son propensos a las interacciones farmacológicas (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), inyecciones de medroxiprogesterona (Depo-Provera)), dispositivos intrauterinos con bandas de cobre y pareja vasectomizada. Todos los métodos anticonceptivos hormonales deben usarse en combinación con el uso de un condón por parte de su pareja sexual masculina. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa). Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante los últimos 12 meses sin una causa médica alternativa. También se deben aplicar los siguientes requisitos específicos de edad: Mujeres < 50 años: se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante los últimos 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos. Los niveles de Hormona Luteinizante (LH) y Hormona Folículo Estimulante (FSH) también deben estar en el rango posmenopáusico (según la institución). Mujeres ≥ 50 años: se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante los últimos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, o si se han sometido a ovariectomía inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, o han tenido menopausia inducida por quimioterapia con un intervalo de >1 año desde la última menstruación, o han tenido esterilización quirúrgica por ooforectomía bilateral o histerectomía.
11. Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del estudio y 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen: píldoras anticonceptivas (p. píldora anticonceptiva oral combinada), protección de barrera (p. preservativo más espermicida, capuchón cervical/bóveda o dispositivo intrauterino) y abstinencia. Los pacientes no deben engendrar un hijo durante los 6 meses posteriores a la finalización de la medicación del estudio. Los pacientes deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 6 meses después de suspender la medicación del estudio. Si los pacientes varones desean engendrar hijos, se les debe recomendar que coordinen la congelación de las muestras de esperma antes del inicio de la medicación del estudio.
12. Los pacientes que cumplan con los criterios de elegibilidad para la Cohorte A o B podrán inscribirse en la cohorte de preinclusión.

Criterio de exclusión:

Los sujetos no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales, a menos que estén asintomáticos o estables durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
2. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior al grado 1 de CTCAE (con la excepción de la alopecia de grado 2) al momento de comenzar el tratamiento del estudio.
3. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
4. Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que no están protegidas por métodos anticonceptivos altamente efectivos para el control de la natalidad y/o que no quieren o no pueden hacerse una prueba de embarazo.
5. Mujer embarazada o lactante
6. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
7. Trastornos autoinmunitarios activos o graves, incluida la artritis reumatoide

8. Exclusión relacionada con Tuberculosis (TB):

   • Tuberculosis activa o antecedentes de tuberculosis tratada de forma incompleta, independientemente del resultado del cribado Quantiferon
   • Los pacientes positivos para Quantiferon (sin enfermedad activa) se excluyen del estudio a menos que se cumplan las siguientes condiciones:
   • Pacientes con antecedentes de quimioprofilaxis completa documentada previa para infección tuberculosa latente (p. ej., los tratamientos aceptables incluyen 9 meses de isoniazida 300 mg por vía oral al día o un régimen probado equivalente según las pautas locales) o tratamiento de infección tuberculosa activa (TBI) que ha obtenido consulta con un especialista para descartar TCE activo o la necesidad de recibir tratamiento adicional.
   • Pacientes sin antecedentes de quimioprofilaxis para TBI latente o tratamiento para TBI activa, pero que han obtenido una consulta con un especialista para iniciar un régimen apropiado de quimioprofilaxis, según la epidemiología local y las pautas aplicables y han demostrado cumplimiento y tolerancia al tratamiento durante 1 mes.

   Se requieren consultas y aprobación previa del patrocinador de IND en cualquiera de los escenarios antes mencionados.

   • Anomalía clínicamente significativa compatible con una infección tuberculosa anterior/activa basada en una radiografía de tórax con al menos una vista posterior-anterior (consulte la Sección 10.8.1). Se recomienda una vista lateral adicional, pero no se requiere.
   • Sospecha de infección tuberculosa extrapulmonar independientemente del resultado del cribado Quantiferon.
   • Pacientes con alto riesgo de contraer TB, como contacto cercano con personas con TB activa o latente.
   • Paciente que recibió la vacuna Bacille Calmette Guerin dentro de los 12 meses anteriores a la selección.
9. Pacientes con antecedentes de infecciones oportunistas invasivas, incluidas, entre otras, histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomicosis, candidiasis, pneumocystis jirovecii, aspergilosis a pesar de la resolución o virus de John Cunningham (leucoencefalopatía multifocal progresiva).
10. Pacientes con fiebre (>38°C) asociada con infección, o infecciones crónicas, persistentes o recurrentes que requieren tratamiento activo con antibióticos, antivirales o antifúngicos dentro de las 4 semanas previas a la visita de selección u otras infecciones recurrentes frecuentes consideradas inaceptables como según el juicio del Investigador.
11. Pacientes con diabetes mellitus no controlada, definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) superior al 9% en la visita de selección.
12. Pacientes con úlceras cutáneas no cicatrizadas o en proceso de cicatrización.
13. Pacientes que recibieron cualquier vacuna viva atenuada dentro de los 3 meses anteriores a la visita inicial, como vacunas contra la varicela-zóster, la poliomielitis oral o la rubéola.
14. Pacientes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o son positivos para el anticuerpo central total de la hepatitis B (HBcAb) con anticuerpos de superficie de la hepatitis B (HBsAb) negativos o son positivos tanto para el HBcAb como para el HBsAb con presencia de ADN del VHB en la selección. E 25. Pacientes que son positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (HCV Ab).
15. Pacientes que dieron positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección o que previamente tuvieron una prueba de anticuerpos contra el VIH positiva, o que se sospecha que son positivos para el VIH.
16. Pacientes con antecedentes de herpes zoster recurrente o herpes zoster activo.
17. Pacientes con antecedentes de infección articular o prótesis articular previa.
18. Antecedentes previos o actuales de malignidad, incluidas enfermedades linfoproliferativas, que no sean carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de células escamosas o basocelular de piel no metastásico, dentro de los 5 años anteriores a la visita inicial.
19. Antecedentes previos o actuales de otra(s) enfermedad(es) concomitante(s) significativa(s) que, según el criterio del investigador, afectaría adversamente la participación del paciente en el estudio. Estos incluyen, entre otros, enfermedades cardiovasculares (incluida la insuficiencia cardíaca en estadio III o IV según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York), renales, neurológicas (incluida la enfermedad desmielinizante), enfermedades infecciosas activas, endocrinológicas, gastrointestinales, hepatobiliares, metabólicas. pulmonar, enfermedad linfoproliferativa no maligna u otra(s) enfermedad(es) linfática(s).
20. Pacientes que se hayan sometido a cirugía dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de selección o con cirugía planificada durante el curso del estudio.
21. Pacientes con antecedentes de una reacción de hipersensibilidad sistémica, que no sea una reacción localizada en el lugar de la inyección, a cualquier fármaco biológico e hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto sarilumab.
22. Pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o diverticulitis severa o perforación gastrointestinal previa.
23. Adultos con deterioro cognitivo.
24. Enfermedad cardíaca no controlada o significativa, como un intervalo QTc prolongado superior a 480 ms en el electrocardiograma inicial, insuficiencia cardíaca NYHA III/IV o arritmia no controlada.