Um estudo de Fase Ib para avaliar a segurança e a eficácia preliminar do anticorpo sarilumabe do receptor de IL6 em combinação com o anticorpo antiPD1 Cemiplimabe para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas.

Critério de inclusão:

O sujeito deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão aplicáveis ​​para participar deste estudo:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Câncer de pulmão não escamoso, não pequenas células confirmado histologicamente ou citologicamente
4. Doença localmente avançada ou metastática.

5. Os pacientes devem ter um dos seguintes:

   Coorte A:

   • NSCLC que abriga deleção EGFR Exon 19.
   • NSCLC que abriga a mutação EGFR L858R.
   • NSCLC com ativação de inserção de exon20 de EGFR ou mutações atípicas de exon 18/21 A deleção/mutação de EGFR deve ser documentada por um teste certificado de Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) (de tecido ou ctDNA de sangue é permitido)

   A documentação do status da mutação EGFR pode ser obtida a qualquer momento desde o diagnóstico inicial de câncer de pulmão de células não pequenas.

   Para a coorte A, o paciente deve ter recebido um tratamento com EGFR TKI, se houver terapia direcionada aprovada.

   Para pacientes cujo tumor abriga deleção do EGFR Exon19 ou mutação L858R, é necessário tratamento prévio com osimertinibe, a menos que contraindicado por razões médicas.

   Coorte B:

   • NSCLC que abriga a mutação LKB1. A mutação LKB1 deve ser documentada por um teste certificado de Alterações de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA) (de tecido ou ctDNA do sangue é permitido) A documentação do status da mutação LKB1 pode ser obtida a qualquer momento desde o diagnóstico inicial de câncer de pulmão de células não pequenas.

6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Apêndice A)
7. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada e não escolhida para biópsia durante o período de triagem do estudo, que pode ser medida com precisão na linha de base em igual ou superior a 10 mm na dimensão mais longa pelo RECIST 1.1.
8. O tratamento prévio com quimioterapia citotóxica ou imunoterapia é permitido para ambas as coortes. São permitidas até 3 linhas de terapia prévia.

9. Os pacientes devem ter funções hematológicas, de coagulação, hepáticas e renais adequadas. Todos os testes laboratoriais devem ser obtidos em menos de 4 semanas a partir da entrada no estudo. Isso inclui:

   • CAN >/= 2.000/mm3 e glóbulos brancos >/= 3.000/mm3
   • contagem de plaquetas >/=150.000/mm3
   • HgB ≥ 8,5 g/dL
   • Creatinina ≤ 30 mL/minuto (usando a fórmula de Cockroft-Gault).
   • Bilirrubina sérica total ≤ LSN (a menos que com Síndrome de Gilbert documentada diagnosticada por teste genético)
   • SGOT, SGPT ≤ 1,5 X LSN
   • Colestrol ≤ 350 mg/dL, 9,1 mmol/L e triglicerídeo ≤ 500 mg/dL, 5,6 mmol/.
10. As mulheres com potencial para engravidar não devem estar a amamentar e devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina no prazo de 7 dias após o início do tratamento. A paciente deve concordar em usar contracepção adequada por no mínimo duas semanas antes de receber a medicação do estudo até 3 meses após a descontinuação da medicação do estudo. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem abstinência sexual total e verdadeira, contraceptivos hormonais que não são propensos a interações medicamentosas (SIU Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), injeções de medroxiprogesterona (Depo-Provera)), dispositivos intra-uterinos com banda de cobre e parceiro vasectomizado. Todos os métodos hormonais de contracepção devem ser usados ​​em combinação com o uso de preservativo por seu parceiro sexual. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopáusicas (definidas como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa). As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas nos últimos 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade também devem ser aplicados: Mulheres < 50 anos de idade: elas seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem amenorreica nos últimos 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos. Os níveis de Hormônio Luteinizante (LH) e Hormônio Folículo Estimulante (FSH) também devem estar na faixa pós-menopausa (conforme a instituição). Mulheres com ≥ 50 anos de idade: seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas nos últimos 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, ou tivessem ooforectomia induzida por radiação com a última menstruação > 1 ano atrás, ou tiveram menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação, ou tiveram esterilização cirúrgica por ooforectomia bilateral ou histerectomia.
11. Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar contracepção adequada durante o estudo e 3 meses após a última dose da medicação do estudo. Os métodos contraceptivos adequados incluem: pílulas anticoncepcionais (p. pílula anticoncepcional oral combinada), proteção de barreira (p. preservativo mais espermicida, capuz cervical ou dispositivo intrauterino) e abstinência. Os pacientes não devem ser pais de uma criança por 6 meses após a conclusão da medicação do estudo. Os pacientes devem abster-se de doar esperma desde o início da dosagem até 6 meses após a descontinuação da medicação do estudo. Se os pacientes do sexo masculino desejarem ter filhos, eles devem ser aconselhados a providenciar o congelamento de amostras de esperma antes do início da medicação do estudo.
12. Os pacientes que atenderem aos critérios de elegibilidade para a Coorte A ou B poderão se inscrever para a coorte run-in.

Critério de exclusão:

Os indivíduos não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

1. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas ou estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
2. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE grau 1 (com exceção de alopecia grau 2) no momento do início do tratamento do estudo.
3. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas. A triagem para condições crônicas não é necessária.
4. Mulher com potencial para engravidar (WOCBP) não protegida por método(s) contraceptivo(s) altamente eficaz(is) de controle de natalidade e/ou que não deseja ou não pode fazer o teste de gravidez.
5. Mulher grávida ou amamentando
6. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
7. Distúrbios autoimunes ativos ou graves, incluindo artrite reumatoide

8. Exclusão relacionada à Tuberculose (TB):

   • TB ativa ou história de TB tratada de forma incompleta, independentemente do resultado da triagem do Quantiferon
   • Pacientes positivos para Quantiferon (sem doença ativa) são excluídos do estudo, a menos que as seguintes condições sejam atendidas:
   • Pacientes com histórico de quimioprofilaxia documentada anterior para infecção latente por tuberculose (por exemplo, tratamentos aceitáveis ​​incluem 9 meses de isoniazida 300 mg oral diariamente ou regime comprovado equivalente de acordo com as diretrizes locais) ou tratamento de infecção ativa por tuberculose (TCE) que obteve consulta com um especialista para descartar TCE ativo ou a necessidade de receber tratamento adicional.
   • Pacientes sem história prévia de quimioprofilaxia para TCE latente ou tratamento para TCE ativo, mas obtiveram consulta com um especialista para iniciar um regime apropriado de quimioprofilaxia, com base na epidemiologia local e nas diretrizes aplicáveis ​​e demonstraram adesão e tratamento tolerado por 1 mês.

   Consultas e aprovação prévia do patrocinador do IND são necessárias em qualquer um dos cenários mencionados acima.

   • Anormalidade clinicamente significativa consistente com infecção prévia/ativa por TB com base na radiografia de tórax com pelo menos uma visão posterior-anterior (consulte a Seção 10.8.1). Vista lateral adicional é recomendada, mas não obrigatória.
   • Suspeita de infecção por tuberculose extrapulmonar, independentemente do resultado da triagem do Quantiferon.
   • Pacientes com alto risco de contrair TB, como contato próximo com indivíduos com TB ativa ou latente.
   • Paciente que recebeu a vacinação Bacille Calmette Guerin dentro de 12 meses antes da triagem.
9. Pacientes com histórico de infecções oportunistas invasivas, incluindo, entre outros, histoplasmose, listeriose, coccidioidomicose, candidíase, pneumocystis jirovecii, aspergilose apesar da resolução ou vírus John Cunningham (leucoencefalopatia multifocal progressiva).
10. Pacientes com febre (>38°C) associada a infecção, ou infecção(ões) crônica(s), persistente(s) ou recorrente(s) que requerem tratamento ativo com antibióticos, antivirais ou antifúngicos dentro de 4 semanas antes da visita de triagem ou outras infecções recorrentes frequentes consideradas inaceitáveis ​​como por julgamento do Investigador.
11. Pacientes com diabetes mellitus não controlado, definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) maior que 9% na consulta de triagem.
12. Pacientes com úlceras cutâneas não cicatrizadas ou em cicatrização.
13. Pacientes que receberam qualquer vacina viva atenuada dentro de 3 meses antes da visita inicial, como varicela-zoster, poliomielite oral ou vacinas contra rubéola.
14. Pacientes que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou são positivos para o anticorpo central total da hepatite B (HBcAb) com anticorpo de superfície da hepatite B negativo (HBsAb) ou são positivos para HBcAb e HBsAb com presença de DNA do VHB na triagem. E 25. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV Ab).
15. Pacientes que são positivos para o teste de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem ou que já tiveram um teste de anticorpos do HIV positivo, ou que são suspeitos de serem positivos para o HIV.
16. Pacientes com história de herpes zoster recorrente ou herpes zoster ativo.
17. Pacientes com história prévia de infecção articular ou protética.
18. História anterior ou atual de malignidade, incluindo doenças linfoproliferativas, exceto carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, células escamosas não metastáticas ou carcinoma basocelular da pele, dentro de 5 anos antes da consulta inicial.
19. História anterior ou atual de outra(s) doença(s) concomitante(s) significativa(s) que, de acordo com o julgamento do investigador, afetaria adversamente a participação do paciente no estudo. Estes incluem, mas não estão limitados a, doenças cardiovasculares (incluindo insuficiência cardíaca de estágio III ou IV de acordo com a classificação da New York Heart Association), renais, neurológicas (incluindo doenças desmielinizantes), doenças infecciosas ativas, endocrinológicas, gastrointestinais, hepatobiliares, metabólicas , doença linfoproliferativa não maligna pulmonar ou outra(s) doença(s) linfática(s).
20. Pacientes que foram operados nas 4 semanas anteriores à visita de triagem ou com cirurgia planejada durante o estudo.
21. Pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade sistêmica, exceto reação localizada no local da injeção, a qualquer medicamento biológico e hipersensibilidade conhecida a qualquer constituinte do produto sarilumabe.
22. Pacientes com história de doença inflamatória intestinal ou diverticulite grave ou perfuração gastrointestinal prévia.
23. Adultos com deficiência cognitiva.
24. Doença cardíaca não controlada ou significativa, como intervalo QTc longo maior que 480 ms no EKG basal, insuficiência cardíaca NYHA III/IV ou arritmia não controlada.