Badanie fazy Ib mające na celu ocenę bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności sarilumabu, przeciwciała przeciwko receptorowi IL6, w skojarzeniu z przeciwciałem antyPD1, cemiplimabem, u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc.

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnik musi spełniać wszystkie następujące mające zastosowanie kryteria włączenia:

1. Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych przed rejestracją. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie niepłaskonabłonkowy, niedrobnokomórkowy rak płuca
4. Choroba miejscowo zaawansowana lub z przerzutami.

5. Pacjenci muszą mieć jedno z poniższych:

   Kohorta A:

   • NSCLC, który zawiera delecję eksonu 19 EGFR.
   • NSCLC z mutacją EGFR L858R.
   • NSCLC z aktywującą insercją egzonu 20 EGFR lub atypowymi mutacjami eksonu 18/21 Delecja/mutacja EGFR musi być udokumentowana testem z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) (dozwolone jest albo z tkanki, albo ctDNA z krwi)

   Dokumentację statusu mutacji EGFR można uzyskać w dowolnym momencie od wstępnego rozpoznania niedrobnokomórkowego raka płuca.

   W przypadku kohorty A pacjent musiał być leczony EGFR TKI, jeśli istnieje zatwierdzona terapia celowana.

   W przypadku pacjentów, u których guz zawiera delecję eksonu 19 EGFR lub mutację L858R, wymagane jest wcześniejsze leczenie ozymertynibem, o ile nie ma przeciwwskazań medycznych.

   Kohorta B:

   • NSCLC z mutacją LKB1. Mutacja LKB1 musi być udokumentowana testem certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA) (dozwolone jest badanie tkanki lub ctDNA z krwi). Dokumentację statusu mutacji LKB1 można uzyskać w dowolnym momencie od wstępnego rozpoznania niedrobnokomórkowego raka płuca.

6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Załącznik A)
7. Co najmniej jedna zmiana, która nie była wcześniej naświetlana i nie została wybrana do biopsji podczas badania przesiewowego, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania na poziomie równym lub większym niż 10 mm w najdłuższym wymiarze według RECIST 1.1.
8. W obu kohortach dozwolone jest wcześniejsze leczenie cytotoksyczną chemioterapią lub immunoterapią. Dopuszczalne są maksymalnie 3 linie wcześniejszej terapii.

9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność hematologiczną, koagulacyjną, wątrobową i nerkową. Wszystkie badania laboratoryjne należy wykonać w czasie krótszym niż 4 tygodnie od rozpoczęcia badania. To zawiera:

   • ANC >/= 2000/mm3 i leukocyty >/= 3000/mm3
   • liczba płytek >/=150 000/mm3
   • HgB ≥ 8,5 g/dl
   • Kreatynina ≤ 30 ml/minutę (zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta).
   • Bilirubina całkowita w surowicy ≤ GGN (chyba że udokumentowano zespół Gilberta zdiagnozowany na podstawie badań genetycznych)
   • SGOT, SGPT ≤ 1,5 X GGN
   • Cholestrol ≤ 350 mg/dl, 9,1 mmol/l i trójglicerydy ≤ 500 mg/dl, 5,6 mmol/.
10. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia. Pacjent musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez co najmniej dwa tygodnie przed otrzymaniem badanego leku do 3 miesięcy po odstawieniu badanego leku. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują całkowitą i prawdziwą abstynencję seksualną, hormonalne środki antykoncepcyjne, które nie są podatne na interakcje lek-lek (IUS Lewonorgestrel wewnątrzmaciczny system (Mirena), zastrzyki z medroksyprogesteronu (Depo-Provera)), wkładki wewnątrzmaciczne z miedzianymi paskami oraz partner po wazektomii. Wszystkie hormonalne metody antykoncepcji powinny być stosowane w połączeniu z prezerwatywą przez partnera seksualnego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie są chirurgicznie bezpłodne (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie (zdefiniowane jako 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej). Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli przez ostatnie 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują również następujące wymagania dotyczące wieku: Kobiety w wieku < 50 lat: można je uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez ostatnie 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania egzogennych terapii hormonalnych. Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) również muszą mieścić się w zakresie pomenopauzalnym (zgodnie z zaleceniami instytucji). Kobiety w wieku ≥ 50 lat: zostałyby uznane za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez ostatnie 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych lub miały wycięcie jajników wywołane promieniowaniem podczas ostatniej miesiączki > 1 rok temu, lub po menopauzie wywołanej chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki lub po chirurgicznej sterylizacji przez obustronne wycięcie jajników lub histerektomię.
11. Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować odpowiednią antykoncepcję przez cały czas trwania badania i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują: pigułki antykoncepcyjne (np. złożona doustna pigułka antykoncepcyjna), ochrona barierowa (np. prezerwatywa plus środek plemnikobójczy, kapturek dopochwowy lub wkładka wewnątrzmaciczna) oraz abstynencja. Pacjenci nie powinni płodzić dziecka przez 6 miesięcy po zakończeniu przyjmowania badanego leku. Pacjenci powinni powstrzymać się od oddawania nasienia od rozpoczęcia dawkowania do 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku. Jeśli pacjenci płci męskiej chcą spłodzić dzieci, należy im zalecić zamrożenie próbek nasienia przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
12. Pacjenci, którzy spełniają kryteria kwalifikacji do kohorty A lub B, będą mogli zostać włączeni do kohorty wstępnej.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe lub stabilne przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
2. Wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii większe niż stopień 1 według CTCAE (z wyjątkiem łysienia stopnia 2) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
3. Wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
4. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) niechronione wysoce skuteczną metodą antykoncepcji i/lub które nie chcą lub nie mogą poddać się testowi ciążowemu.
5. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią
6. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
7. Aktywne lub ciężkie choroby autoimmunologiczne, w tym reumatoidalne zapalenie stawów

8. Wykluczenie związane z gruźlicą (TB):

   • Aktywna gruźlica lub gruźlica niecałkowicie leczona w wywiadzie niezależnie od wyniku badania Quantiferon
   • Pacjenci z dodatnim wynikiem badania ilościowego (brak aktywnej choroby) są wykluczeni z badania, chyba że spełnione są następujące warunki:
   • Pacjenci z wcześniej udokumentowaną ukończoną chemioprofilaktyką utajonego zakażenia gruźlicą (np. dopuszczalne leczenie obejmuje 9-miesięczne podawanie doustnie izoniazydu w dawce 300 mg na dobę lub równoważny sprawdzony schemat zgodnie z lokalnymi wytycznymi) lub leczenie czynnego zakażenia gruźlicą (TBI), którzy uzyskali konsultację z lekarzem specjalisty w celu wykluczenia czynnego TBI lub konieczności dalszego leczenia.
   • Pacjenci bez wcześniejszej chemioprofilaktyki utajonego TBI lub leczenia czynnego TBI, ale uzyskali konsultację ze specjalistą w celu rozpoczęcia odpowiedniego schematu chemioprofilaktyki, w oparciu o lokalną epidemiologię i obowiązujące wytyczne oraz wykazali przestrzeganie zaleceń i tolerowali leczenie przez 1 miesiąc.

   W każdym z wyżej wymienionych scenariuszy wymagane są konsultacje i uprzednia zgoda sponsora IND.

   • Klinicznie istotna nieprawidłowość odpowiadająca wcześniejszemu/aktywnemu zakażeniu gruźlicą na podstawie zdjęcia RTG klatki piersiowej przynajmniej w projekcji tylno-przedniej (patrz rozdział 10.8.1). Dodatkowy widok boczny jest zalecany, ale nie wymagany.
   • Podejrzenie gruźlicy pozapłucnej niezależnie od wyniku badania Quantiferon.
   • Pacjenci z wysokim ryzykiem zachorowania na gruźlicę, na przykład bliski kontakt z osobami z aktywną lub utajoną gruźlicą.
   • Pacjent, który otrzymał szczepionkę Bacille Calmette Guerin w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
9. Pacjenci z inwazyjnymi zakażeniami oportunistycznymi w wywiadzie, w tym między innymi histoplazmozą, listeriozą, kokcydioidomikozą, kandydozą, pneumocystis jirovecii, aspergilozą pomimo ustąpienia choroby lub wirusem Johna Cunninghama (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia).
10. Pacjenci z gorączką (>38°C) związaną z zakażeniem lub przewlekłą, uporczywą lub nawracającą infekcją (infekcjami) wymagającymi aktywnego leczenia antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową lub innymi częstymi nawracającymi infekcjami uznanymi za niedopuszczalne jako zgodnie z orzeczeniem śledczego.
11. Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą, zdefiniowaną jako hemoglobina glikozylowana (HbA1c) powyżej 9% podczas wizyty przesiewowej.
12. Pacjenci z niewygojonymi lub gojącymi się owrzodzeniami skóry.
13. Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 3 miesięcy przed wizytą wyjściową, taką jak szczepionki przeciw ospie wietrznej-półpaśca, doustne szczepionki przeciwko polio lub różyczce.
14. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub całkowitym przeciwciałem przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) z ujemnym wynikiem na obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBsAb) lub z dodatnim wynikiem zarówno na obecność HBcAb, jak i HBsAb z obecnością HBV DNA podczas badania przesiewowego. E 25. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV Ab).
15. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) podczas badania przesiewowego lub którzy wcześniej mieli pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV, lub u których podejrzewa się, że są nosicielami wirusa HIV.
16. Pacjenci z nawracającym lub aktywnym półpaścem w wywiadzie.
17. Pacjenci z wcześniejszym zakażeniem stawów lub protez stawowych w wywiadzie.
18. Wcześniejsza lub aktualna historia nowotworów złośliwych, w tym chorób limfoproliferacyjnych, innych niż odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy skóry bez przerzutów, w ciągu 5 lat przed wizytą wyjściową.
19. Wcześniejsza lub obecna historia innych istotnych współistniejących chorób, które w ocenie badacza mogłyby niekorzystnie wpłynąć na udział pacjenta w badaniu. Należą do nich między innymi choroby sercowo-naczyniowe (w tym niewydolność serca stopnia III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association), nerkowe, neurologiczne (w tym choroba demielinizacyjna), czynne choroby zakaźne, endokrynologiczne, żołądkowo-jelitowe, wątrobowo-żółciowe, metaboliczne , niezłośliwa choroba limfoproliferacyjna płuc lub inna choroba limfatyczna.
20. Pacjenci, którzy przeszli operację w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową lub z planowaną operacją w trakcie badania.
21. Pacjenci z ogólnoustrojową reakcją nadwrażliwości, inną niż miejscowa reakcja w miejscu wstrzyknięcia, na jakikolwiek lek biologiczny w wywiadzie i znaną nadwrażliwością na którykolwiek składnik produktu leczniczego sarilumab.
22. Pacjenci z chorobą zapalną jelit lub ciężkim zapaleniem uchyłków w wywiadzie lub przebytą perforacją przewodu pokarmowego.
23. Osoby dorosłe z upośledzeniem funkcji poznawczych.
24. Niekontrolowana lub istotna choroba serca, taka jak długi odstęp QTc większy niż 480 ms w wyjściowym EKG, niewydolność serca III/IV wg NYHA lub niekontrolowana arytmia.