Исследование фазы Ib по оценке безопасности и предварительной эффективности сарилумаба к антителу к рецептору IL6 в комбинации с антителом к ​​PD1 цемиплимаб у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

Критерии включения:

Субъект должен соответствовать всем следующим применимым критериям включения для участия в этом исследовании:

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
4. Местнораспространенное или метастатическое заболевание.

5. Пациенты должны иметь одно из следующего:

   Когорта А:

   • НМРЛ с делецией экзона 19 EGFR.
   • НМРЛ с мутацией EGFR L858R.
   • Немелкоклеточный рак легкого с активирующей вставкой экзона 20 EGFR или атипичными мутациями экзона 18/21 Делеция/мутация EGFR должна быть задокументирована сертификацией клинических лабораторных улучшений (CLIA) (допускается либо из ткани, либо из крови)

   Документация о статусе мутации EGFR может быть получена в любое время после первоначального диагноза немелкоклеточного рака легкого.

   Для когорты A пациент должен был получить лечение ИТК EGFR, если существует утвержденная таргетная терапия.

   Пациентам с опухолью, содержащей делецию экзона 19 EGFR или мутацию L858R, требуется предварительное лечение осимертинибом, если только оно не противопоказано по медицинским показаниям.

   Когорта Б:

   • НМРЛ с мутацией LKB1. Мутация LKB1 должна быть задокументирована с помощью сертифицированного теста Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) (допускается либо из ткани, либо из ctDNA из крови). Документацию о статусе мутации LKB1 можно получить в любое время с момента первоначального диагноза немелкоклеточного рака легкого.

6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (Приложение A)
7. По крайней мере одно поражение, ранее не облученное и не выбранное для биопсии в течение скринингового периода исследования, которое может быть точно измерено на исходном уровне на уровне, равном или превышающем 10 мм в самом длинном измерении по RECIST 1.1.
8. Предварительное лечение цитотоксической химиотерапией или иммунотерапией разрешено для обеих когорт. Допускается до 3-х линий предшествующей терапии.

9. У пациентов должны быть адекватные гематологические, коагуляционные, печеночные и почечные функции. Все лабораторные анализы должны быть получены менее чем за 4 недели до начала исследования. Это включает в себя:

   • ANC >/= 2000/мм3 и лейкоциты >/= 3000/мм3
   • количество тромбоцитов >/=150 000/мм3
   • HgB ≥ 8,5 г/дл
   • Креатинин ≤ 30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
   • Общий билирубин в сыворотке ≤ ВГН (за исключением документально подтвержденного синдрома Жильбера, диагностированного с помощью генетического тестирования)
   • SGOT, SGPT ≤ 1,5 X ULN
   • Холестрол ≤ 350 мг/дл, 9,1 ммоль/л и триглицерид ≤ 500 мг/дл, 5,6 ммоль/л.
10. Женщины детородного возраста не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней после начала лечения. Пациент должен дать согласие на использование адекватной контрацепции в течение как минимум двух недель до начала приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Приемлемые методы контрацепции включают полное и истинное половое воздержание, гормональные контрацептивы, которые не склонны к лекарственным взаимодействиям (ВМС левоноргестрела внутриматочная система (Мирена), инъекции медроксипрогестерона (Депо-Провера)), внутриматочные спирали с медными полосами и вазэктомированный партнер. Все гормональные методы контрацепции должны использоваться в сочетании с использованием презерватива их половым партнером-мужчиной. Женщины детородного возраста определяются как женщины, которые не стерильны хирургически (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или не находятся в постменопаузе (определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины). Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Должны также применяться следующие возрастные требования: Женщины моложе 50 лет: они считаются находящимися в постменопаузе, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) также должны быть в постменопаузальном диапазоне (согласно учреждению). Женщины ≥ 50 лет: они считаются находящимися в постменопаузе, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, или у них была радиационно-индуцированная овариэктомия с последней менструацией > 1 года назад, или менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом > 1 года после последней менструации или хирургическая стерилизация путем двусторонней овариэктомии или гистерэктомии.
11. Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать адекватные средства контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Адекватные методы контрацепции включают: противозачаточные таблетки (например, комбинированные оральные контрацептивы), барьерная защита (например, презерватив плюс спермицид, цервикальный/сводчатый колпачок или внутриматочная спираль) и воздержание. Пациенты не должны быть отцами в течение 6 месяцев после завершения приема исследуемого препарата. Пациенты должны воздерживаться от донорства спермы с начала приема препарата до 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Если пациенты мужского пола желают стать отцами, им следует посоветовать организовать замораживание образцов спермы до начала приема исследуемого препарата.
12. Пациенты, соответствующие критериям отбора в когорту A или B, будут допущены к включению во вводную когорту.

Критерий исключения:

Субъекты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

1. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, кроме случаев бессимптомного или стабильного состояния в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения.
2. Любая нерешенная токсичность предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE (за исключением алопеции 2 степени) на момент начала исследуемого лечения.
3. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний. Скрининг на хронические состояния не требуется.
4. Женщина детородного возраста (WOCBP), не защищенная высокоэффективным(и) противозачаточным(и) методом(ами) контроля над рождаемостью, и/или не желающая или неспособная пройти тест на беременность.
5. Беременная или кормящая женщина
6. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования.
7. Активные или тяжелые аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит

8. Исключение, связанное с туберкулезом (ТБ):

   • Активный ТБ или неполное лечение ТБ в анамнезе независимо от результата скрининга квантиферона
   • Квантиферон-положительные пациенты (без активного заболевания) исключаются из исследования, если не выполняются следующие условия:
   • Пациенты с документально подтвержденной ранее завершенной химиопрофилактикой латентной туберкулезной инфекции (например, приемлемое лечение включает в себя прием изониазида в дозе 300 мг перорально в течение 9 месяцев или эквивалентный проверенный режим в соответствии с местными рекомендациями) или лечение активной туберкулезной инфекции (ЧМТ), получившие консультацию у лечащего врача. специалиста для исключения активной ЧМТ или необходимости дальнейшего лечения.
   • Пациенты, не получавшие в анамнезе химиопрофилактику латентной ЧМТ или лечение активной ЧМТ, но получившие консультацию специалиста для начала соответствующего режима химиопрофилактики, основанного на местных эпидемиологических данных и применимых рекомендациях, и продемонстрировавшие соблюдение и переносимость лечения в течение 1 месяца.

   В любом из вышеупомянутых сценариев требуются консультации и предварительное одобрение спонсора IND.

   • Клинически значимая аномалия, соответствующая предшествующей/активной туберкулезной инфекции, на основании рентгенограммы грудной клетки, по крайней мере, в задне-передней проекции (см. Раздел 10.8.1). Дополнительный боковой обзор рекомендуется, но не обязателен.
   • Подозрение на внелегочную инфекцию ТБ независимо от результата скрининга квантиферона.
   • Пациенты с высоким риском заражения ТБ, например, при тесном контакте с людьми с активным или латентным ТБ.
   • Пациент, получивший вакцину Bacille Calmette Guerin в течение 12 месяцев до скрининга.
9. Пациенты с инвазивными оппортунистическими инфекциями в анамнезе, включая, помимо прочего, гистоплазмоз, листериоз, кокцидиоидомикоз, кандидоз, пневмоцистную пневмонию, аспергиллез несмотря на разрешение или вирус Джона Каннингема (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия).
10. Пациенты с лихорадкой (> 38 ° C), связанной с инфекцией, или хронической, персистирующей или рецидивирующей инфекцией (инфекциями), требующей активного лечения антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами в течение 4 недель до визита для скрининга, или другие частые рецидивирующие инфекции, считающиеся неприемлемыми по постановлению следователя.
11. Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, определяемым как уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) выше 9% на скрининговом визите.
12. Пациенты с незаживающими или заживающими кожными язвами.
13. Пациенты, получившие любую живую аттенуированную вакцину в течение 3 месяцев до исходного визита, например вакцину против ветряной оспы, пероральную вакцину против полиомиелита или краснухи.
14. Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или с положительным результатом на суммарное ядро-антитело к гепатиту В (HBcAb) с отрицательным результатом на поверхностные антитела к гепатиту В (HBsAb) или с положительным результатом как на HBcAb, так и на HBsAb с наличием ДНК ВГВ при скрининге. E 25. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV Ab).
15. Пациенты с положительным результатом теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге, или у которых ранее был положительный тест на антитела к ВИЧ, или у которых подозревается положительный результат на ВИЧ.
16. Пациенты с рецидивирующим или активным опоясывающим герпесом в анамнезе.
17. Пациенты с предшествующей инфекцией суставов или протезов суставов в анамнезе.
18. Предыдущая или текущая история злокачественных новообразований, включая лимфопролиферативные заболевания, кроме адекватно леченной карциномы in situ шейки матки, неметастатического плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи, в течение 5 лет до исходного визита.
19. Предшествующая или текущая история других значительных сопутствующих заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут неблагоприятно повлиять на участие пациента в исследовании. К ним относятся, помимо прочего, сердечно-сосудистые (включая сердечную недостаточность стадии III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), почечные, неврологические (включая демиелинизирующие заболевания), активные инфекционные заболевания, эндокринологические, желудочно-кишечные, гепатобилиарные, метаболические , легочные, незлокачественные лимфопролиферативные заболевания или другие лимфатические заболевания.
20. Пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство в течение 4 недель до визита для скрининга или с запланированным хирургическим вмешательством в ходе исследования.
21. Пациенты с историей системной реакции гиперчувствительности, кроме локализованной реакции в месте инъекции, на любой биологический препарат и известной гиперчувствительностью к любому компоненту препарата сарилумаб.
22. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе или тяжелым дивертикулитом или перфорацией желудочно-кишечного тракта в анамнезе.
23. Взрослые с когнитивными нарушениями.
24. Неконтролируемое или серьезное заболевание сердца, такое как удлинение интервала QTc более 480 мс на исходной ЭКГ, сердечная недостаточность NYHA III/IV или неконтролируемая аритмия.