Une étude clinique de phase Ib/II sur le camrelizumab et l'apatinib plus GP dans le traitement du cancer avancé des voies biliaires (HP-BTC-001)

Critère d'intégration:

1. Le sujet doit être capable de comprendre et disposé à signer un formulaire de consentement éclairé (ICF).
2. Le sujet doit avoir un carcinome pathologiquement ou cytologiquement confirmé (sauf neuroendocrinien) des voies biliaires (intra-hépatique, extra-hépatique (hilaire, distal) ou de la vésicule biliaire) qui n'est pas éligible pour une résection curative, une transplantation ou des thérapies ablatives. Les tumeurs d'histologie mixte cholangiocarcinome/carcinome hépatocellulaire sont exclues.
3. Le sujet doit être âgé de 18 à 75 ans au moment de la signature de l'ICF.
4. Le sujet doit avoir un statut de performance ECOG de 0-1. Espérance de vie estimée pas moins de 3 mois.
5. Le sujet peut ne pas avoir reçu de traitement systémique antérieur (chimiothérapie ou thérapie ciblée) pour BTC avancé. Une chimiothérapie périopératoire antérieure est autorisée à condition qu'elle ait été effectuée > 6 mois après l'inscription.
6. Le sujet doit avoir une lésion qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et convient à une évaluation répétée conformément à RECIST v1.1.

7. Le sujet doit avoir une fonction normale des organes et de la moelle comme défini ci-dessous dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, plaquettes ≥ 75 × 10^9/L ou hémoglobine ≥ 9 g/dL.
   2. Rapport international normalisé (INR) < 1,5 ou temps de prothrombine (PT)/temps de thromboplastine partielle (PTT) dans les limites normales. Les patients recevant un traitement anticoagulant avec un agent tel que la warfarine ne seront pas candidats à l'essai. Les patients sous anticoagulation de bas poids moléculaire ou héparinoïdes sont candidats au protocole.
   3. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) sauf métastase hépatique ou BTC, auquel cas ≤ 5 × LSN est autorisée à la discrétion de l'investigateur. Aspartate transaminase (AST) et Alanine transaminase (ALT) ≤ 3 × LSN.
   4. Créatinine ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault).
   5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base ≥ 60 % mesurée par échocardiographie ou balayage d'acquisition multiple (MUGA)

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant l'un des éléments suivants ont été exclus de l'étude :

  1. Tout agent expérimental ou médicament à l'étude d'une étude clinique antérieure dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
  2. Malignités autres que BTC dans les 5 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traitées avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, un cancer de la peau basal ou épidermoïde, cancer localisé de la prostate traité à visée curative ou carcinome canalaire mammaire in situ traité chirurgicalement à visée curative).
  3. Antécédents de métastases cérébrales (sauf traitement préalable, asymptomatique et stable depuis au moins 3 mois) ou greffe d'organe.
  4. Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
  5. Saignement actif au cours des 4 dernières semaines précédant le dépistage ou, selon le jugement de l'investigateur, l'existence de lésions à forte tendance hémorragique telles que des ulcères gastro-intestinaux actifs ou des varices œsophagiennes ou gastriques proéminentes.

  6. Maladie cardiovasculaire grave, y compris :

     1. Maladie cardiaque classée dans la classe III ou IV de la New York Heart Association.
     2. Hypertension non contrôlée persistante.
     3. Antécédents de syndrome du QT long congénital.
     4. Intervalle QT prolongé en cours corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode de Fridericia (QTcF) définie comme ≥ 470 msec.
  7. Antécédents d'arythmie ventriculaire grave (c.-à-d. tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire).
  8. Les sujets atteints de fibrillation auriculaire, bien contrôlée par le traitement, peuvent être inscrits. Maladie cardiaque active, y compris insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA 3 ou 4), angine de poitrine instable, arythmie cardiaque non contrôlée ou maladie pulmonaire interstitielle. Intervalle QTcF prolongé > 480 msec.
  9. Infection active incontrôlée en cours (doit être afébrile pendant > 48 heures sans antibiotiques).
  10. À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur ≥ Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) Grade 2.
  11. Grossesse ou allaitement. (Les femmes ne doivent pas être enceintes ni allaiter car les médicaments à l'étude peuvent nuire au fœtus ou à l'enfant. Toutes les femmes en âge de procréer [non stérilisées chirurgicalement et entre la ménarche et 1 an après la ménopause] doivent avoir un test de grossesse de dépistage négatif.)
  12. Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine.
  13. Antécédents de maladie auto-immune.
  14. Hypersensibilité avérée à la gemcitabine, au cisplatine, au camrelizumab ou à l'apatinib, ou à des médicaments ayant des structures chimiques similaires, ou à ses composants inactifs. S'il y a suspicion que le sujet puisse avoir une allergie, le sujet doit être exclu.
  15. Maladie psychiatrique, autre maladie médicale importante ou situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait la conformité ou la capacité à se conformer aux exigences de l'étude. Jugement des investigateurs selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.