Um Estudo Clínico Fase Ib/II de Camrelizumabe e Apatinibe Plus GP no Tratamento de Câncer Avançado do Trato Biliar (HP-BTC-001)

Critério de inclusão:

1. O sujeito deve ser capaz de compreender e estar disposto a assinar um formulário de consentimento informado (TCLE).
2. O indivíduo deve ter um carcinoma patologicamente ou citologicamente confirmado (exceto neuroendócrino) do trato biliar (intra-hepático, extra-hepático (hilar, distal) ou vesícula biliar) que não seja elegível para ressecção curativa, transplante ou terapias ablativas. Tumores de histologia mista de colangiocarcinoma/carcinoma hepatocelular são excluídos.
3. O sujeito deve ter entre 18 e 75 anos de idade no momento da assinatura do TCLE.
4. O sujeito deve ter um status de desempenho ECOG de 0-1. Expectativa de vida estimada não inferior a 3 meses.
5. O sujeito pode não ter recebido tratamento sistêmico anterior (quimioterapia ou terapia direcionada) para BTC avançado. A quimioterapia perioperatória prévia é permitida desde que tenha sido concluída > 6 meses a partir da inscrição.
6. O sujeito deve ter uma lesão que possa ser avaliada com precisão na linha de base por TC ou ressonância magnética (MRI) e seja adequada para avaliação repetida de acordo com RECIST v1.1.

7. O sujeito deve ter função normal de órgão e medula conforme definido abaixo dentro de 14 dias após a entrada no estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10^9/L, plaquetas ≥ 75 × 10^9/L ou hemoglobina ≥ 9 g/dL.
   2. Razão normalizada internacional (INR) < 1,5 ou tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro dos limites normais. Os pacientes que recebem tratamento anticoagulante com um agente como a varfarina não serão candidatos ao estudo. Pacientes em anticoagulação com baixo peso molecular ou heparinóides são candidatos ao protocolo.
   3. Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), a menos que metástase hepática ou BTC, caso em que ≤ 5 × ULN é permitido a critério do investigador. Aspartato transaminase (AST) e Alanina transaminase (ALT) ≤ 3 × LSN.
   4. Creatinina ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault).
   5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal ≥ 60% medida por ecocardiografia ou Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA)

Critério de exclusão:

• Pacientes com qualquer um dos seguintes foram excluídos do estudo:

  1. Quaisquer agentes experimentais ou drogas do estudo de um estudo clínico anterior dentro de 4 semanas da primeira dose do tratamento do estudo.
  2. Malignidades diferentes do BTC dentro de 5 anos antes da inscrição no estudo, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado com intenção curativa, ou carcinoma ductal de mama in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa).
  3. História prévia de metástase cerebral (a menos que previamente tratada, assintomática e estável por pelo menos 3 meses) ou transplante de órgão.
  4. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
  5. Sangramento ativo durante as últimas 4 semanas anteriores à triagem ou, a critério do investigador, a existência de lesões com alta tendência a sangramento, como úlceras gastrointestinais ativas ou varizes esofágicas ou gástricas proeminentes.

  6. Doença cardiovascular significativa, incluindo:

     1. Doença cardíaca classificada como classe III ou IV da New York Heart Association.
     2. Hipertensão contínua descontrolada.
     3. História de síndrome do QT longo congênito.
     4. Intervalo QT prolongado contínuo corrigido para frequência cardíaca usando o método de Fridericia (QTcF) definido como ≥ 470 mseg.
  7. História de arritmia ventricular grave (ou seja, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular).
  8. Indivíduos com fibrilação atrial, bem controlada com tratamento, podem ser incluídos. Doença cardíaca ativa, incluindo insuficiência cardíaca sintomática (classe 3 ou 4 da NYHA), angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada ou doença pulmonar intersticial. Intervalo QTcF prolongado >480 mseg.
  9. Infecção contínua ativa e descontrolada (deve estar afebril por > 48 horas sem antibióticos).
  10. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior ≥Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grau 2.
  11. Gravidez ou amamentação. (As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando, pois os medicamentos do estudo podem prejudicar o feto ou a criança. Todas as mulheres com potencial para engravidar [não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano após a menopausa] devem ter um teste de gravidez de triagem negativo.)
  12. Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana.
  13. Histórico de doença autoimune.
  14. Hipersensibilidade verificada à gemcitabina, cisplatina, camrelizumab ou apatinib, ou drogas com estruturas químicas semelhantes, ou seus componentes inativos. Se houver suspeita de que o sujeito possa ter uma alergia, o sujeito deve ser excluído.
  15. Doença psiquiátrica, outra doença médica significativa ou situação social que, na opinião do investigador, limitaria o cumprimento ou a capacidade de cumprir os requisitos do estudo. Julgamento dos investigadores de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.