Programme d'accès élargi (EAP) pour le tovorafénib (DAY101) dans le gliome de bas grade altéré par la RAF, en rechute ou réfractaire

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à l’inscription au PAE :

1. Les patients doivent être âgés de 6 mois à 25 ans inclus, atteints d'un gliome de bas grade récidivant ou progressif avec une mutation BRAF ou une fusion RAF connue ou attendue documentée, telle qu'identifiée par des tests moléculaires régulièrement effectués dans des centres certifiés CLIA ou autres. laboratoires également certifiés.
2. Les patients doivent avoir un diagnostic histopathologique de gliome ou de tumeur glialeneuronale (grade 1 ou 2 selon la classification de l'OMS pour les tumeurs du SNC au moment du diagnostic initial ou de la rechute.
3. Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement systémique antérieur et avoir des preuves documentées de progression radiographique.
4. Une chimiothérapie antérieure et/ou une thérapie ciblée/immunothérapie/anticorps monoclonaux doivent être complétées au moins 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la valeur la plus courte) avant le début du traitement.
5. Les toxicités chroniques d'un traitement anticancéreux antérieur doivent être stables et au grade CTCAE version 5.0 ≤ 2.
6. Les patients doivent avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure.

7. Les patients doivent avoir une fonction hématologique adéquate, telle que définie par les éléments suivants :

   1. Nombre absolu de neutrophiles≥ 1000/mm3
   2. Numération plaquettaire≥ 75,0 × 109/L
   3. Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL (transfusions autorisées jusqu'à 14 jours avant l'inscription selon les directives de l'établissement)

8. Les patients doivent avoir une fonction hépatique et rénale adéquate, définie par les éléments suivants :

   1. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (si le patient a documenté la maladie de Gilbert, le patient peut être inscrit avec l'approbation du promoteur, à condition que la bilirubine soit < 2,0 × LSN)
   2. Transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN
   3. Transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT)/aspartate transaminase (AST) ≤ 3 × LSN
   4. Créatinine sérique dans les limites normales ou débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 mL/min/1,73 m2 basé sur la pratique institutionnelle locale pour la détermination
9. Les tests de la fonction thyroïdienne doivent être compatibles avec une fonction thyroïdienne stable.
10. Les patients doivent être en mesure de se conformer au traitement, à la surveillance en laboratoire et aux visites cliniques requises pendant toute la durée de leur participation au PAE.
11. Les patients masculins et féminins ayant un potentiel reproducteur doivent être disposés à utiliser des méthodes contraceptives conformément à l'annexe E du protocole.
12. Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés ou du liquide ou de les administrer par accès gastrique via une sonde d'alimentation (12Fr ou plus)
13. Le parent/tuteur légal de l'enfant ou de l'adolescent doit avoir la capacité de comprendre, d'accepter et de signer le formulaire de consentement éclairé (ICF) du PAE et le formulaire d'assentiment pédiatrique applicable avant le début de toute procédure liée au traitement ; le patient doit avoir la capacité de donner son assentiment, le cas échéant, au moment du consentement parental/tuteur.

Critère d'exclusion:

Les patients répondant à l’un des critères suivants doivent être exclus de la participation au PAE :

1. La tumeur du patient présente une ou plusieurs altérations moléculaires activatrices supplémentaires connues ou attendues (par exemple, mutation d'histone, mutations IDH1/2, mutations ou fusions FGFR, altérations MYBL, mutations somatiques ou germinales de la neurofribromatose de type 1 (NF-1).
2. Le patient a un diagnostic connu ou suspecté de neurofibromatose de type 1 (NF-1) via des tests génétiques ou des critères diagnostiques actuels.
3. Le patient a des antécédents de maladie majeure, autre que la tumeur maligne primaire sous PAE, qui pourrait interférer avec une participation sûre au protocole.
4. Le patient subit une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours (2 semaines) précédant le C1D1 (n'inclut pas l'accès veineux central, la fenestration ou le drainage du kyste, ni la pose ou la révision d'un shunt ventriculo-péritonéal).
5. Le patient présente une maladie cardiovasculaire active cliniquement significative, ou des antécédents d'infarctus du myocarde, ou de thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le C1D1, une cardiomyopathie en cours ou un intervalle QT prolongé actuel corrigé de la fréquence cardiaque par un intervalle de formule de Fridericia (QTcF) > 470 millisecondes. basé sur la moyenne d'un électrocardiogramme (ECG) en triple exemplaire.
6. Le patient présente une infection systémique bactérienne, virale ou fongique active.
7. Le patient présente une malabsorption nécessitant une supplémentation ou une résection importante de l'intestin ou de l'estomac qui empêcherait une absorption adéquate du tovorafénib (DAY101).
8. Médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP2C8 dans les 14 jours précédant le début du traitement. Médicaments concomitants qui sont des substrats de la BCRP avec un index thérapeutique étroit dans les 14 jours précédant le début du traitement.
9. La patiente est enceinte, allaite ou envisage de devenir enceinte dans un avenir immédiat.
10. Le patient présente une toxicité cutanée cliniquement significative lors du dépistage, qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque de toxicité cutanée sévère lors de l'utilisation du produit expérimental.
11. Il existe d'autres raisons non précisées qui, de l'avis du professionnel de la santé, rendent le patient inapte à l'inscription.
12. Le patient a un grade CTCAE v5.0 ≥3, une élévation de la CPK (> 5x UL - 10 X ULN)