托沃拉非尼 (DAY101) 治疗 RAF 改变、复发或难治性低级别胶质瘤的扩展使用计划 (EAP)

纳入标准：

患者必须满足以下所有标准才有资格参加 EAP：

1. 患者年龄必须在 6 个月至 25 岁（含）之间，患有复发或进行性低级别胶质瘤，并有记录已知或预计会激活 BRAF 突变或 RAF 融合，通过在 CLIA 认证或其他机构常规进行的分子测定来确定。类似的认证实验室。
2. 患者必须在原始诊断或复发时进行神经胶质瘤或神经胶质细胞肿瘤的组织病理学诊断（根据 WHO 中枢神经系统肿瘤分类为 1 级或 2 级）。
3. 患者必须接受过至少一种既往全身治疗，并有放射学进展的记录证据。
4. 既往化疗和/或靶向/免疫治疗/单克隆抗体治疗必须在开始治疗前至少 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）完成。
5. 既往抗癌治疗产生的慢性毒性必须稳定且 CTCAE 5.0 版等级 ≤ 2。
6. 患者必须已从之前的任何手术中完全康复。

7. 患者必须具有足够的血液学功能，定义如下：

   1. 中性粒细胞绝对计数≥1000/mm3
   2. 血小板计数≥75.0×109/L
   3. 血红蛋白≥ 10.0 g/dL（根据机构指南，在入组前 14 天允许输血）

8. 患者必须具有足够的肝肾功能，其定义如下：

   1. 总胆红素 ≤ 1.5 × 年龄正常上限 (ULN)（如果患者已记录有吉尔伯特病，且胆红素 < 2.0 × ULN，患者可经申办者批准入组）
   2. 血清谷丙转氨酶 (SGPT)/丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 × ULN
   3. 血清谷草转氨酶 (SGOT)/天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 × ULN
   4. 血清肌酐在正常范围内，或估计肾小球滤过率≥ 60 mL/min/1.73 m2 根据当地机构实践确定
9. 甲状腺功能检查必须与甲状腺功能稳定一致。
10. 在 EAP 参与期间，患者必须能够遵守治疗、实验室监测和所需的门诊就诊。
11. 有生育潜力的男性和女性患者必须愿意使用方案附录 E 规定的节育方法。
12. 患者必须能够吞咽药片或液体或通过饲管通过胃进入给药（12Fr 或更高）
13. 在开始任何治疗相关程序之前，儿童或青少年患者的家长/监护人必须能够理解、同意并签署 EAP 知情同意书 (ICF) 和适用的儿科同意书；患者必须有能力在父母/监护人同意时给予同意（如适用）。

排除标准：

符合以下任何标准的患者将被排除在 EAP 参与之外：

1. 患者的肿瘤具有额外的先前已知或预计会激活的分子改变（例如，组蛋白突变、IDH1/2 突变、FGFR 突变或融合、MYBL 改变、神经纤维瘤病 1 型 (NF-1) 体细胞或种系突变）。
2. 通过基因检测或现行诊断标准，患者已知或怀疑诊断为 1 型神经纤维瘤病 (NF-1)。
3. 除 EAP 下的原发性恶性肿瘤外，患者有任何可能影响安全参与方案的重大疾病史。
4. 患者在 C1D1 之前 14 天（2 周）内接受过大手术（不包括中心静脉通路、囊肿开窗或囊肿引流，或脑室腹腔分流术放置或翻修）。
5. 患者患有临床上显着的活动性心血管疾病，或在 C1D1 之前 6 个月内有心肌梗塞病史，或深静脉血栓形成/肺栓塞，正在进行的心肌病，或当前根据弗里德里西亚公式 (QTcF) 校正心率的 QT 间期延长 > 470 毫秒基于三次心电图 (ECG) 平均值。
6. 患者患有活动性全身细菌、病毒或真菌感染。
7. 患者有吸收不良，需要补充，或进行重大肠或胃切除术，从而妨碍托沃拉非尼的充分吸收（第 101 天）。
8. 开始治疗前 14 天内合并使用 CYP2C8 强抑制剂或诱导剂药物。 治疗开始前 14 天内作为 BCRP 底物且治疗指数较窄的伴随药物。
9. 患者正在怀孕或哺乳期，或计划在不久的将来怀孕。
10. 患者在筛选时具有任何临床上显着的皮肤毒性，研究者认为在使用研究产品时会增加严重皮肤毒性的风险。
11. HCP 认为，还有其他未明确的原因导致患者不适合入组。
12. 患者 CTCAE v5.0 等级 ≥3，CPK 升高（> 5x UL - 10 X ULN）