Expanded Access Program (EAP) voor tovorafenib (DAY101) bij RAF-veranderd, recidiverend of refractair laaggradig glioom

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor inschrijving in het EAP:

1. Patiënten moeten tussen de 6 maanden en 25 jaar oud zijn en een recidiverend of progressief laaggradig glioom hebben met een gedocumenteerde BRAF-mutatie of RAF-fusie waarvan bekend is of verwacht wordt dat deze activeert, zoals geïdentificeerd door middel van moleculaire testen zoals routinematig uitgevoerd bij CLIA-gecertificeerde of andere vergelijkbaar gecertificeerde laboratoria.
2. Patiënten moeten een histopathologische diagnose hebben van glioom of glioneuronale tumor (graad 1 of 2 volgens de WHO-classificatie voor CZS-tumoren bij de oorspronkelijke diagnose of bij een recidief).
3. Patiënten moeten ten minste één eerdere lijn systemische therapie hebben gekregen en gedocumenteerd bewijs hebben van radiografische progressie.
4. Eerdere chemotherapie en/of doelgerichte/immunotherapie/monoklonale antilichaamtherapie moet ten minste 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de start van de behandeling worden voltooid.
5. Chronische toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie moeten stabiel zijn en bij CTCAE versie 5.0 graad ≤ 2.
6. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van een eerdere operatie.

7. Patiënten moeten een adequate hematologische functie hebben, zoals gedefinieerd door het volgende:

   1. Absoluut aantal neutrofielen≥ 1000/mm3
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 75,0 × 109/l
   3. Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl (transfusies toegestaan ​​tot 14 dagen vóór inschrijving volgens institutionele richtlijnen)

8. Patiënten moeten een adequate lever- en nierfunctie hebben, gedefinieerd door het volgende:

   1. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd (als de patiënt de ziekte van Gilbert heeft gedocumenteerd, kan de patiënt worden ingeschreven met toestemming van de sponsor, op voorwaarde dat bilirubine < 2,0 x ULN is)
   2. Serum glutaminezuurtransaminase (SGPT)/alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN
   3. Serumglutamine-oxaalazijntransaminase (SGOT)/aspartaattransaminase (ASAT) ≤ 3 × ULN
   4. Serumcreatinine binnen normale grenzen, of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 ml/min/1,73 m2 gebaseerd op lokale institutionele praktijk voor bepaling
9. Schildklierfunctietests moeten consistent zijn met een stabiele schildklierfunctie.
10. Patiënten moeten in staat zijn om te voldoen aan de behandeling, laboratoriummonitoring en vereiste kliniekbezoeken gedurende de duur van de EAP-deelname.
11. Mannelijke en vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten bereid zijn anticonceptiemethoden te gebruiken volgens bijlage E van het protocol.
12. Patiënten moeten tabletten of vloeistof kunnen doorslikken of toedienen via de maag via een voedingssonde (12Fr of groter)
13. De ouder/voogd van een kind of adolescent moet in staat zijn het EAP-formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en het toepasselijke toestemmingsformulier voor kinderen te begrijpen, ermee akkoord te gaan en te ondertekenen voordat met de behandeling gerelateerde procedures worden gestart; de patiënt moet de mogelijkheid hebben om, indien van toepassing, toestemming te geven op het moment dat de ouder/voogd toestemming geeft.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, moeten worden uitgesloten van deelname aan het EAP:

1. De tumor van de patiënt heeft een aanvullende, eerder bekende of naar verwachting activerende moleculaire verandering(en) (bijv. histonmutatie, IDH1/2-mutaties, FGFR-mutaties of -fusies, MYBL-veranderingen, neurofribromatose type 1 (NF-1) somatische of kiemlijnmutaties).
2. De patiënt heeft een bekende of vermoede diagnose van neurofibromatose type 1 (NF-1) via genetische tests of huidige diagnostische criteria.
3. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een ernstige ziekte, anders dan de primaire maligniteit onder EAP, die veilige deelname aan het protocol zou kunnen verstoren.
4. De patiënt ondergaat een grote operatie binnen 14 dagen (2 weken) voorafgaand aan C1D1 (exclusief centrale veneuze toegang, cystfenestratie of cystedrainage, of plaatsing of revisie van een ventriculoperitoneale shunt).
5. Patiënt heeft een klinisch significante actieve cardiovasculaire aandoening, of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, of diepe veneuze trombose/longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1, aanhoudende cardiomyopathie, of huidig ​​verlengd QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) interval > 470 milliseconden gebaseerd op het gemiddelde van het drievoudige elektrocardiogram (ECG).
6. De patiënt heeft een actieve systemische bacteriële, virale of schimmelinfectie.
7. De patiënt heeft malabsorptie die suppletie vereist, of een significante darm- of maagresectie die adequate absorptie van tovorafenib zou uitsluiten (DAG101).
8. Gelijktijdige medicatie die sterke remmers of inductoren zijn van CYP2C8 binnen 14 dagen vóór aanvang van de behandeling. Gelijktijdige medicatie die substraten zijn van BCRP met een smalle therapeutische index binnen 14 dagen vóór aanvang van de therapie.
9. Patiënt is zwanger, geeft borstvoeding, of is van plan in de nabije toekomst zwanger te worden.
10. De patiënt vertoont bij de screening klinisch significante huidtoxiciteit, die naar de mening van de onderzoeker het risico op ernstige huidtoxiciteit zou vergroten bij gebruik van het onderzoeksproduct.
11. Er zijn nog andere niet-gespecificeerde redenen die, naar de mening van de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, de patiënt ongeschikt maken voor inschrijving.
12. Patiënt heeft CTCAE v5.0 graad ≥3, CPK-verhoging (> 5x UL - 10 X ULN)