Programa de acesso expandido (EAP) para tovorafenibe (DAY101) em glioma de baixo grau alterado por RAF, recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os critérios a seguir para serem elegíveis para inscrição no EAP:

1. Os pacientes devem ter entre 6 meses e 25 anos de idade, inclusive, com um glioma recidivante ou progressivo de baixo grau com uma mutação BRAF documentada, conhecida ou esperada, ou fusão de RAF, conforme identificado através de ensaios moleculares realizados rotineiramente em centros certificados pela CLIA ou outros laboratórios igualmente certificados.
2. Os pacientes devem ter diagnóstico histopatológico de glioma ou tumor glioneuronal (Grau 1 ou 2 de acordo com a classificação da OMS para tumores do SNC no diagnóstico original ou na recidiva.
3. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia sistêmica anterior e ter evidência documentada de progressão radiográfica.
4. Quimioterapia anterior e/ou terapia direcionada/imunoterapia/anticorpos monoclonais devem ser concluídas pelo menos 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes do início da terapia.
5. As toxicidades crônicas da terapia anticâncer anterior devem ser estáveis ​​e no grau CTCAE versão 5.0 ≤ 2.
6. Os pacientes devem estar totalmente recuperados de qualquer cirurgia anterior.

7. Os pacientes devem ter função hematológica adequada, conforme definido a seguir:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos≥ 1000/mm3
   2. Contagem de plaquetas≥ 75,0 × 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (transfusões permitidas até 14 dias antes da inscrição de acordo com as diretrizes institucionais)

8. Os pacientes devem ter função hepática e renal adequada, definida pelo seguinte:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) para a idade (se o paciente tiver doença de Gilbert documentada, o paciente pode ser inscrito com aprovação do patrocinador, desde que a bilirrubina seja < 2,0 × LSN)
   2. Transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN
   3. Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/aspartato transaminase (AST) ≤ 3 × LSN
   4. Creatinina sérica dentro dos limites normais ou taxa de filtração glomerular estimada ≥ 60 mL/min/1,73 m2 com base na prática institucional local para determinação
9. Os testes de função tireoidiana devem ser consistentes com função tireoidiana estável.
10. Os pacientes devem ser capazes de cumprir o tratamento, o monitoramento laboratorial e as visitas clínicas necessárias durante a participação no EAP.
11. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo devem estar dispostos a usar métodos anticoncepcionais de acordo com o Apêndice E do protocolo.
12. Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos ou líquidos ou administrar através de acesso gástrico via sonda de alimentação (12Fr ou superior)
13. Os pais/responsáveis ​​do paciente criança ou adolescente devem ter a capacidade de compreender, concordar e assinar o formulário de consentimento informado (CIF) do EAP e o formulário de consentimento pediátrico aplicável antes do início de quaisquer procedimentos relacionados ao tratamento; o paciente deve ter a capacidade de dar consentimento, conforme aplicável, no momento do consentimento dos pais/responsáveis.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendam a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da participação no EAP:

1. O tumor do paciente tem alterações moleculares adicionais previamente conhecidas ou esperadas (por exemplo, mutação de histonas, mutações IDH1/2, mutações ou fusões de FGFR, alterações MYBL, mutações somáticas ou germinativas da neurofribromatose tipo 1 (NF-1).
2. O paciente tem diagnóstico conhecido ou suspeito de neurofibromatose tipo 1 (NF-1) por meio de testes genéticos ou critérios diagnósticos atuais.
3. O paciente tem histórico de qualquer doença grave, além da malignidade primária sob EAP, que pode interferir na participação segura no protocolo.
4. O paciente é submetido a uma cirurgia de grande porte dentro de 14 dias (2 semanas) antes de C1D1 (não inclui acesso venoso central, fenestração ou drenagem de cisto, ou colocação ou revisão de derivação ventriculoperitoneal).
5. O paciente tem doença cardiovascular ativa clinicamente significativa ou história de infarto do miocárdio ou trombose venosa profunda/embolia pulmonar dentro de 6 meses antes de C1D1, cardiomiopatia em curso ou intervalo QT prolongado atual corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo > 470 milissegundos com base na média do eletrocardiograma (ECG) em triplicado.
6. O paciente tem uma infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica ativa.
7. O paciente apresenta má absorção que requer suplementação ou ressecção significativa do intestino ou estômago que impediria a absorção adequada de tovorafenibe (DAY101).
8. Medicamentos concomitantes que são fortes inibidores ou indutores do CYP2C8 nos 14 dias antes do início da terapia. Medicamentos concomitantes que são substratos de BCRP com índice terapêutico estreito dentro de 14 dias antes do início da terapia.
9. A paciente está grávida ou amamentando, ou planeja engravidar no futuro imediato.
10. O paciente apresenta qualquer toxicidade cutânea clinicamente significativa na triagem, que na opinião do investigador aumentaria o risco de toxicidade cutânea grave ao usar o produto sob investigação.
11. Existem outras razões não especificadas que, na opinião do HCP, tornam o paciente inadequado para inscrição.
12. O paciente tem grau CTCAE v5.0 ≥3, elevação de CPK (> 5x UL - 10 X ULN)