Laajennettu pääsyohjelma (EAP) tovorafenibille (DAY101) RAF-muuttuneessa, uusiutuneessa tai tulenkestävässä matala-asteisessa glioomassa

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua EAP:hen:

1. Potilaiden tulee olla iältään 6 kuukaudesta 25 vuoteen, ja heillä on uusiutunut tai etenevä matala-asteinen gliooma, jonka tiedetään tai odotetaan aktivoivan BRAF-mutaatiota tai RAF-fuusiota, mikä on tunnistettu molekyylimäärityksillä rutiininomaisesti suoritetuilla CLIA-sertifioiduilla tai muilla vastaavasti sertifioidut laboratoriot.
2. Potilailla on oltava histopatologinen diagnoosi glioomasta tai glioneuronaalisesta kasvaimesta (aste 1 tai 2 WHO:n keskushermostokasvaimien luokituksen mukaan joko alkuperäisen diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä.
3. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoitosarja, ja heillä on oltava dokumentoituja todisteita röntgenkuvan etenemisestä.
4. Aikaisempi kemoterapia ja/tai kohdennettu/immunoterapia/monoklonaalinen vasta-ainehoito on saatava päätökseen vähintään 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen hoidon aloittamista.
5. Aikaisemmasta syöpähoidosta aiheutuneiden kroonisten toksisuuksien on oltava stabiileja ja CTCAE-version 5.0 asteella ≤ 2.
6. Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikista aiemmista leikkauksista.

7. Potilailla on oltava riittävä hematologinen toiminta, kuten seuraavat:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000/mm3
   2. Verihiutaleiden määrä ≥ 75,0 × 109/l
   3. Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl (verensiirrot sallittu enintään 14 päivää ennen ilmoittautumista laitoksen ohjeiden mukaan)

8. Potilailla on oltava riittävä maksan ja munuaisten toiminta, jotka määritellään seuraavasti:

   1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) iän mukaan (jos potilaalla on dokumentoitu Gilbertin tauti, potilas voidaan ottaa mukaan sponsorin hyväksynnällä, jos bilirubiini on < 2,0 × ULN)
   2. Seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 × ULN
   3. Seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT)/aspartaattitransaminaasi (AST) ≤ 3 × ULN
   4. Seerumin kreatiniini normaalirajoissa tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≥ 60 ml/min/1,73 m2 paikallisen institutionaalisen käytännön perusteella
9. Kilpirauhasen toimintakokeiden on oltava yhdenmukaisia ​​kilpirauhasen vakaan toiminnan kanssa.
10. Potilaiden on kyettävä noudattamaan hoitoa, laboratorioseurantaa ja vaadittuja klinikkakäyntejä koko EAP:n osallistumisen ajan.
11. Lisääntymiskykyisten mies- ja naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään protokollan liitteen E mukaisia ​​ehkäisymenetelmiä.
12. Potilaiden on voitava niellä tabletteja tai nestettä tai annostella mahalaukun kautta syöttöletkun kautta (12Fr tai suurempi)
13. Lapsi- tai teini-ikäisen potilaan vanhemman/huoltajan on kyettävä ymmärtämään, hyväksymään ja allekirjoittamaan EAP:n tietoinen suostumuslomake (ICF) ja sovellettava lastenlääkärin suostumuslomake ennen hoitoon liittyvien toimenpiteiden aloittamista. potilaan on kyettävä antamaan suostumus tarvittaessa vanhemman/huoltajan suostumuksella.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan EAP:n osallistumisen ulkopuolelle:

1. Potilaan kasvaimessa on muita aiemmin tunnettuja tai odotettavissa olevia molekyylimuutoksia (esim. histonimutaatio, IDH1/2-mutaatiot, FGFR-mutaatiot tai -fuusiot, MYBL-muutokset, neurofribromatoosin tyypin 1 (NF-1) somaattiset tai ituradan mutaatiot).
2. Potilaalla on tiedossa tai epäillään olevan tyypin 1 neurofibromatoosin (NF-1) diagnoosi geneettisen testauksen tai nykyisten diagnostisten kriteerien perusteella.
3. Potilaalla on aiemmin ollut mikä tahansa vakava sairaus, lukuun ottamatta EAP:n mukaista primaarista maligniteettia, joka saattaa häiritä turvallista protokollaan osallistumista.
4. Potilaalla on suuri leikkaus 14 päivän (2 viikon) sisällä ennen C1D1:tä (ei sisällä keskuslaskimon pääsyä, kystafenestraatiota tai kystan drenaatiota tai ventriculoperitoneaalista shunttia tai tarkistusta).
5. Potilaalla on kliinisesti merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus tai sydäninfarkti tai syvä laskimotromboosi/keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen C1D1:tä, meneillään oleva kardiomyopatia tai nykyinen pitkittynyt QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavan (QTcF) intervallivälillä > 470 millisekuntia perustuu kolminkertaisen EKG:n keskiarvoon.
6. Potilaalla on aktiivinen systeeminen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio.
7. Potilaalla on imeytymishäiriö, joka vaatii lisäravintoa tai merkittävää suolen tai mahan resektiota, joka estäisi tovorafenibin riittävän imeytymisen (DAY101).
8. Samanaikaiset lääkkeet, jotka ovat voimakkaita CYP2C8:n estäjiä tai indusoijia 14 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista. Samanaikaiset lääkkeet, jotka ovat BCRP:n substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi 14 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista.
9. Potilas on raskaana tai imettää tai suunnittelee raskautta lähitulevaisuudessa.
10. Potilaalla on seulonnassa kliinisesti merkittävää ihotoksisuutta, joka tutkijan mielestä lisäisi vakavan ihotoksisuuden riskiä tutkimusvalmistetta käytettäessä.
11. On muitakin määrittelemättömiä syitä, jotka terveyskeskuksen näkemyksen mukaan tekevät potilaan sopimattomaksi ilmoittautumiseen.
12. Potilaalla on CTCAE v5.0 Grade ≥3, CPK-tason nousu (> 5x UL - 10 X ULN)