Expanded Access Program (EAP) för Tovorafenib (DAY101) vid RAF-förändrat, återfallande eller refraktärt låggradigt gliom

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till registrering i EAP:

1. Patienter måste vara i åldern 6 månader till 25 år inklusive, med ett återfallande eller progressivt låggradigt gliom med en dokumenterad känd eller förväntad aktiverande BRAF-mutation eller RAF-fusion, som identifierats genom molekylära analyser som rutinmässigt utförs vid CLIA-certifierade eller andra liknande certifierade laboratorier.
2. Patienter måste ha histopatologisk diagnos av gliom eller glioneuronal tumör (grad 1 eller 2 enligt WHO-klassificering för CNS-tumörer vid antingen ursprunglig diagnos eller återfall.
3. Patienterna måste ha fått minst en rad tidigare systemisk terapi och ha dokumenterade tecken på röntgenprogression.
4. Tidigare kemoterapi och/eller riktad/immunoterapi/monoklonal antikroppsbehandling måste avslutas minst 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) innan behandlingen påbörjas.
5. Kroniska toxiciteter från tidigare anticancerterapi måste vara stabila och vid CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 2.
6. Patienterna måste ha återhämtat sig helt från någon tidigare operation.

7. Patienter måste ha adekvat hematologisk funktion, enligt definitionen av följande:

   1. Absolut antal neutrofiler ≥ 1000/mm3
   2. Trombocytantal ≥ 75,0 × 109/L
   3. Hemoglobin≥ 10,0 g/dL (transfusioner tillåtna upp till 14 dagar före inskrivning enligt institutionella riktlinjer)

8. Patienter måste ha adekvat lever- och njurfunktion, definierad av följande:

   1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) för ålder (Om patienten har dokumenterat Gilberts sjukdom kan patienten registreras med sponsorgodkännande, förutsatt att bilirubin är < 2,0 × ULN)
   2. Serum glutaminsyra-pyrodruvtransaminas (SGPT)/alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × ULN
   3. Serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)/aspartattransaminas (AST) ≤ 3 × ULN
   4. Serumkreatinin inom normala gränser, eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥ 60 ml/min/1,73 m2 baserad på lokal institutionell praxis för bestämning
9. Sköldkörtelfunktionstester måste överensstämma med stabil sköldkörtelfunktion.
10. Patienter måste kunna följa behandling, laboratorieövervakning och erforderliga klinikbesök under hela EAP-deltagandet.
11. Manliga och kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste vara villiga att använda preventivmetoder enligt bilaga E till protokollet.
12. Patienter måste kunna svälja tabletter eller vätska eller administrera via magsäck via sond (12Fr eller mer)
13. Förälder/vårdnadshavare till en barn- eller tonårspatient måste ha förmågan att förstå, samtycka till och underteckna EAP-formuläret för informerat samtycke (ICF) och tillämpligt pediatriskt samtyckesformulär innan behandlingsrelaterade ingrepp påbörjas; patienten måste ha möjlighet att ge samtycke, i förekommande fall, vid tidpunkten för förälders/vårdnadshavares samtycke.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier ska uteslutas från EAP-deltagande:

1. Patientens tumör har ytterligare en tidigare känd eller förväntad aktiverande molekylär förändring(er) (t.ex. histonmutation, IDH1/2-mutationer, FGFR-mutationer eller fusioner, MYBL-förändringar, neurofribromatos typ 1 (NF-1) somatiska eller könscellsmutationer).
2. Patienten har känd eller misstänkt diagnos av neurofibromatos typ 1 (NF-1) via genetiska tester eller aktuella diagnoskriterier.
3. Patienten har tidigare haft någon större sjukdom, förutom den primära maligniteten under EAP, som kan störa säker protokolldeltagande.
4. Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar (2 veckor) före C1D1 (inkluderar inte central venåtkomst, cystfenestrering eller cystdränage eller placering eller revision av ventrikuloperitoneal shunt).
5. Patienten har kliniskt signifikant aktiv kardiovaskulär sjukdom, eller historia av hjärtinfarkt, eller djup ventrombos/lungemboli inom 6 månader före C1D1, pågående kardiomyopati eller aktuellt förlängt QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) intervall > 470 millisekunder baserat på tredubblat elektrokardiogram (EKG) medelvärde.
6. Patienten har en aktiv systemisk bakteriell, viral eller svampinfektion.
7. Patienten har malabsorption som kräver tillskott, eller betydande tarm- eller magresektion som skulle förhindra adekvat absorption av tovorafenib (DAY101).
8. Samtidig medicinering som är starka hämmare eller inducerare av CYP2C8 inom 14 dagar före behandlingsstart. Samtidig medicinering som är substrat för BCRP med ett smalt terapeutiskt index inom 14 dagar före behandlingsstart.
9. Patienten är gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid inom en snar framtid.
10. Patienten har någon kliniskt signifikant hudtoxicitet vid screening som enligt utredaren skulle öka risken för allvarlig hudtoxicitet vid användning av prövningsprodukt.
11. Det finns andra ospecificerade skäl som enligt HCP:s uppfattning gör patienten olämplig för inskrivning.
12. Patienten har CTCAE v5.0 Grad ≥3, CPK-höjning (> 5x UL - 10 X ULN)