Utvidet tilgangsprogram (EAP) for Tovorafenib (DAY101) ved RAF-endret, tilbakefallende eller ildfast lavgradig gliom

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for registrering i EAP:

1. Pasienter må være i alderen 6 måneder til og med 25 år med et residiverende eller progressivt lavgradig gliom med en dokumentert kjent eller forventet aktiverende BRAF-mutasjon eller RAF-fusjon, identifisert gjennom molekylære analyser som rutinemessig utført ved CLIA-sertifisert eller andre tilsvarende sertifiserte laboratorier.
2. Pasienter må ha histopatologisk diagnose av gliom eller glioneuronal tumor (grad 1 eller 2 i henhold til WHO-klassifisering for CNS-svulster ved enten opprinnelig diagnose eller tilbakefall.
3. Pasienter må ha mottatt minst én linje tidligere systemisk terapi og ha dokumentert bevis på radiografisk progresjon.
4. Tidligere kjemoterapi og/eller målrettet/immunterapi/monoklonalt antistoffbehandling må fullføres minst 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) før behandlingsstart.
5. Kronisk toksisitet fra tidligere kreftbehandling må være stabil og ved CTCAE versjon 5.0 grad ≤ 2.
6. Pasienter må ha kommet seg helt fra tidligere operasjoner.

7. Pasienter må ha tilstrekkelig hematologisk funksjon, som definert av følgende:

   1. Absolutt nøytrofiltall≥ 1000/mm3
   2. Blodplateantall ≥ 75,0 × 109/L
   3. Hemoglobin≥ 10,0 g/dL (transfusjoner tillatt opptil 14 dager før innmelding i henhold til institusjonelle retningslinjer)

8. Pasienter må ha tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon, definert av følgende:

   1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) for alder (Hvis pasienten har dokumentert Gilberts sykdom, kan pasienten registreres med sponsorgodkjenning, forutsatt at bilirubin er < 2,0 × ULN)
   2. Serum glutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (SGPT)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN
   3. Serum glutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT)/aspartattransaminase (AST) ≤ 3 × ULN
   4. Serumkreatinin innenfor normale grenser, eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 60 ml/min/1,73 m2 basert på lokal institusjonspraksis for fastsettelse
9. Skjoldbruskfunksjonstester må stemme overens med stabil skjoldbruskkjertelfunksjon.
10. Pasienter må være i stand til å overholde behandling, laboratorieovervåking og nødvendige klinikkbesøk under EAP-deltakelsen.
11. Mannlige og kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må være villige til å bruke prevensjonsmetoder i henhold til vedlegg E til protokollen.
12. Pasienter må kunne svelge tabletter eller væske eller administrere gjennom magetilgang via ernæringssonde (12Fr eller mer)
13. Foreldre/verge for barn eller ungdom må ha evnen til å forstå, godta og signere EAP informert samtykkeskjema (ICF) og gjeldende pediatrisk samtykkeskjema før oppstart av behandlingsrelaterte prosedyrer; Pasienten må ha mulighet til å gi samtykke, etter behov, på tidspunktet for samtykke fra foreldre/foresatte.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier skal ekskluderes fra EAP-deltakelse:

1. Pasientens svulst har en ytterligere tidligere kjent eller forventet å være aktiverende molekylær endring(er) (f.eks. histonmutasjon, IDH1/2-mutasjoner, FGFR-mutasjoner eller fusjoner, MYBL-endringer, nevrofribromatose type 1 (NF-1) somatiske eller kimlinjemutasjoner).
2. Pasienten har kjent eller mistenkt diagnose av nevrofibromatose type 1 (NF-1) via genetisk testing eller gjeldende diagnostiske kriterier.
3. Pasienten har en tidligere alvorlig sykdom, bortsett fra den primære maligniteten under EAP, som kan forstyrre sikker protokolldeltakelse.
4. Pasienten har en større operasjon innen 14 dager (2 uker) før C1D1 (inkluderer ikke sentral venøs tilgang, cystefenestration eller cysteredrenasje, eller ventrikuloperitoneal shuntplassering eller revisjon).
5. Pasienten har klinisk signifikant aktiv kardiovaskulær sykdom, eller historie med hjerteinfarkt, eller dyp venetrombose/lungeemboli innen 6 måneder før C1D1, pågående kardiomyopati, eller nåværende forlenget QT-intervall korrigert for hjertefrekvens med Fridericias formel (QTcF) intervall > 470 millisekunder basert på tredobbelt elektrokardiogram (EKG) gjennomsnitt.
6. Pasienten har en aktiv systemisk bakteriell, viral eller soppinfeksjon.
7. Pasienten har malabsorpsjon som krever tilskudd, eller betydelig tarm- eller magereseksjon som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av tovorafenib (DAY101).
8. Samtidig medisinering som er sterke hemmere eller indusere av CYP2C8 innen 14 dager før behandlingsstart. Samtidig medikamenter som er substrater for BCRP med en smal terapeutisk indeks innen 14 dager før behandlingsstart.
9. Pasienten er gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid i umiddelbar fremtid.
10. Pasienten har noen klinisk signifikant hudtoksisitet ved screening, som etter utrederens oppfatning vil øke risikoen for alvorlig hudtoksisitet ved bruk av undersøkelsesprodukt.
11. Det er andre uspesifiserte årsaker som etter HCPs oppfatning gjør pasienten uegnet for innskrivning.
12. Pasienten har CTCAE v5.0 grad ≥3, CPK-høyde (> 5x UL - 10 X ULN)