Programa de acceso ampliado (EAP) para tovorafenib (DAY101) en glioma de bajo grado alterado por RAF, en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para inscribirse en el EAP:

1. Los pacientes deben tener entre 6 meses y 25 años, inclusive, con un glioma de bajo grado recidivante o progresivo con una mutación BRAF o fusión RAF documentada que se sabe o se espera que active, identificada mediante ensayos moleculares realizados de forma rutinaria en centros certificados por CLIA u otros. laboratorios igualmente certificados.
2. Los pacientes deben tener un diagnóstico histopatológico de glioma o tumor glioneuronal (Grado 1 o 2 según la clasificación de la OMS para tumores del SNC en el diagnóstico original o en la recaída).
3. Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de terapia sistémica previa y tener evidencia documentada de progresión radiográfica.
4. La quimioterapia previa y/o la terapia dirigida/inmunoterapia/anticuerpos monoclonales deben completarse al menos 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes del inicio de la terapia.
5. Las toxicidades crónicas de una terapia anticancerígena previa deben ser estables y en CTCAE Versión 5.0 Grado ≤ 2.
6. Los pacientes deben haberse recuperado completamente de cualquier cirugía previa.

7. Los pacientes deben tener una función hematológica adecuada, tal como se define a continuación:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos≥ 1000/mm3
   2. Recuento de plaquetas ≥ 75,0 × 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (se permiten transfusiones hasta 14 días antes de la inscripción según las pautas institucionales)

8. Los pacientes deben tener una función hepática y renal adecuada, definida por lo siguiente:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) para la edad (si el paciente tiene enfermedad de Gilbert documentada, el paciente puede inscribirse con la aprobación del patrocinador, siempre que la bilirrubina sea < 2,0 × LSN)
   2. Transaminasa glutámico-pirúvica (SGPT)/alanina aminotransferasa (ALT) sérica ≤ 3 × LSN
   3. Transaminasa glutámico-oxalacética (SGOT)/aspartato transaminasa (AST) sérica ≤ 3 × LSN
   4. Creatinina sérica dentro de límites normales o tasa de filtración glomerular estimada ≥ 60 ml/min/1,73 m2 basado en la práctica institucional local para su determinación
9. Las pruebas de función tiroidea deben ser consistentes con una función tiroidea estable.
10. Los pacientes deben poder cumplir con el tratamiento, el seguimiento de laboratorio y las visitas clínicas requeridas durante la participación en el EAP.
11. Los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos según el Apéndice E del protocolo.
12. Los pacientes deben poder tragar tabletas o líquidos o administrarlos a través del acceso gástrico mediante una sonda de alimentación (12 Fr o más).
13. El padre/tutor del paciente niño o adolescente debe tener la capacidad de comprender, aceptar y firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) del EAP y el formulario de consentimiento pediátrico aplicable antes de iniciar cualquier procedimiento relacionado con el tratamiento; El paciente debe tener la capacidad de dar su consentimiento, según corresponda, en el momento del consentimiento de los padres/tutores.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en EAP:

1. El tumor del paciente tiene una alteración molecular adicional previamente conocida o que se espera que active (p. ej., mutación de histonas, mutaciones IDH1/2, mutaciones o fusiones de FGFR, alteraciones de MYBL, neurofribromatosis tipo 1 (NF-1) mutaciones somáticas o de línea germinal).
2. El paciente tiene un diagnóstico conocido o sospechado de neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) mediante pruebas genéticas o criterios de diagnóstico actuales.
3. El paciente tiene antecedentes de cualquier enfermedad importante, distinta de la neoplasia maligna primaria según EAP, que podría interferir con la participación segura en el protocolo.
4. El paciente se somete a una cirugía mayor dentro de los 14 días (2 semanas) anteriores a C1D1 (no incluye acceso venoso central, fenestración o drenaje del quiste, ni colocación o revisión de una derivación ventriculoperitoneal).
5. El paciente tiene una enfermedad cardiovascular activa clínicamente significativa, o antecedentes de infarto de miocardio, o trombosis venosa profunda/embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a C1D1, miocardiopatía en curso o intervalo QT prolongado actual corregido para la frecuencia cardíaca mediante el intervalo de la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 milisegundos. basado en el promedio del electrocardiograma (ECG) por triplicado.
6. El paciente tiene una infección bacteriana, viral o fúngica sistémica activa.
7. El paciente tiene malabsorción que requiere suplementación, o una resección intestinal o estomacal significativa que impediría la absorción adecuada de tovorafenib (DAY101).
8. Medicamentos concomitantes que sean inhibidores o inductores potentes de CYP2C8 dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia. Medicamentos concomitantes que son sustratos de BCRP con un índice terapéutico estrecho dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia.
9. La paciente está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada en el futuro inmediato.
10. El paciente tiene alguna toxicidad cutánea clínicamente significativa en el momento de la selección, que en opinión del investigador aumentaría el riesgo de toxicidad cutánea grave al utilizar el producto en investigación.
11. Existen otras razones no especificadas que, en opinión del profesional sanitario, hacen que el paciente no sea apto para la inscripción.
12. El paciente tiene CTCAE v5.0 Grado ≥3, elevación de CPK (> 5x UL - 10 X LSN)