Программа расширенного доступа (EAP) для товорафениба (DAY101) при RAF-измененной, рецидивирующей или рефрактерной глиоме низкой степени злокачественности

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в EAP, пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Пациенты должны быть в возрасте от 6 месяцев до 25 лет включительно с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой низкой степени злокачественности с документально подтвержденной известной или предполагаемой активирующей мутацией BRAF или слиянием RAF, выявленной с помощью молекулярных анализов, которые обычно проводятся в сертифицированных CLIA или других учреждениях. лаборатории с аналогичной сертификацией.
2. Пациенты должны иметь гистопатологический диагноз глиомы или глионейрональной опухоли (степень 1 или 2 по классификации ВОЗ для опухолей ЦНС как при первоначальном диагнозе, так и при рецидиве.
3. Пациенты должны были получить хотя бы одну линию предшествующей системной терапии и иметь документальные доказательства рентгенологического прогрессирования.
4. Предыдущая химиотерапия и/или таргетная/иммунотерапия/терапия моноклональными антителами должна быть завершена как минимум за 4 недели или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до начала терапии.
5. Хроническая токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии должна быть стабильной и соответствовать степени ≤ 2 по CTCAE версии 5.0.
6. Пациенты должны полностью восстановиться после любой предшествующей операции.

7. Пациенты должны иметь адекватную гематологическую функцию, что определяется следующим:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов≥ 1000/мм3
   2. Количество тромбоцитов≥ 75,0 × 109/л
   3. Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл (переливания разрешены за 14 дней до включения в соответствии с институциональными рекомендациями)

8. Пациенты должны иметь адекватную функцию печени и почек, определяемую следующим:

   1. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста (если у пациента документально подтверждена болезнь Жильбера, пациент может быть включен в программу с одобрения спонсора, при условии, что билирубин < 2,0 × ВГН)
   2. Сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН
   3. Сывороточная глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)/аспартатаминотрансфераза (AST) ≤ 3 × ULN
   4. Креатинин сыворотки в пределах нормы или расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин/1,73. м2 на основе местной институциональной практики определения
9. Функциональные тесты щитовидной железы должны соответствовать стабильной функции щитовидной железы.
10. Пациенты должны быть в состоянии соблюдать режим лечения, лабораторный мониторинг и необходимые посещения клиники на протяжении всего периода участия в EAP.
11. Пациенты мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом должны быть готовы использовать методы контроля над рождаемостью согласно Приложению E протокола.
12. Пациенты должны иметь возможность глотать таблетки или жидкость или вводить их через желудочный доступ через зонд для кормления (12Fr или больше).
13. Родитель/опекун ребенка или пациента-подростка должен иметь возможность понять, согласиться и подписать форму информированного согласия EAP (ICF) и применимую педиатрическую форму согласия перед началом любых процедур, связанных с лечением; пациент должен иметь возможность дать согласие, если применимо, во время согласия родителей/опекунов.

Критерий исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, должны быть исключены из участия в EAP:

1. Опухоль пациента имеет дополнительные ранее известные или ожидаемые активирующие молекулярные изменения (например, мутацию гистонов, мутации IDH1/2, мутации или слияния FGFR, изменения MYBL, соматические или зародышевые мутации нейрофриброматоза 1 типа (NF-1).
2. У пациента установлен или подозреваемый диагноз нейрофиброматоза 1 типа (НФ-1) посредством генетического тестирования или текущих диагностических критериев.
3. У пациента в анамнезе есть какое-либо серьезное заболевание, кроме первичного злокачественного новообразования в рамках EAP, которое может помешать безопасному участию в протоколе.
4. Пациенту проведена серьезная операция в течение 14 дней (2 недель) до C1D1 (не включает центральный венозный доступ, фенестрацию кисты или дренирование кисты, а также установку или ревизию вентрикулоперитонеального шунта).
5. У пациента имеется клинически значимое активное сердечно-сосудистое заболевание, или инфаркт миокарда в анамнезе, или тромбоз глубоких вен/легочная эмболия в течение 6 месяцев до C1D1, продолжающаяся кардиомиопатия или текущий удлиненный интервал QT, скорректированный на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF), интервал > 470 миллисекунд. на основе трехкратного среднего значения электрокардиограммы (ЭКГ).
6. У пациента активная системная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция.
7. У пациента мальабсорбция, требующая приема добавок, или значительная резекция кишечника или желудка, которая препятствует адекватному всасыванию товорафениба (DAY101).
8. Сопутствующий прием препаратов, являющихся сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8, в течение 14 дней до начала терапии. Сопутствующий прием препаратов, являющихся субстратами BCRP, с узким терапевтическим индексом в течение 14 дней до начала терапии.
9. Пациентка беременна, кормит грудью или планирует забеременеть в ближайшем будущем.
10. При скрининге у пациента выявлена ​​какая-либо клинически значимая кожная токсичность, которая, по мнению исследователя, увеличивает риск тяжелой кожной токсичности при использовании исследуемого продукта.
11. Существуют и другие неуточненные причины, которые, по мнению медицинского работника, делают пациента непригодным для включения в исследование.
12. У пациента степень CTCAE v5.0 ≥3, повышение уровня КФК (> 5x UL - 10 X ULN)