Programma di accesso esteso (EAP) per Tovorafenib (DAY101) nel glioma a basso grado con alterazione RAF, recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per poter essere ammessi all'iscrizione all'EAP:

1. I pazienti devono avere un'età compresa tra 6 mesi e 25 anni compresi, affetti da glioma di basso grado recidivante o progressivo con mutazione BRAF attivante o fusione RAF documentata o di cui si presume che sia attiva, identificata mediante test molecolari eseguiti di routine presso centri certificati CLIA o altri centri laboratori altrettanto certificati.
2. I pazienti devono avere una diagnosi istopatologica di glioma o tumore glioneuronale (grado 1 o 2 secondo la classificazione OMS per i tumori del sistema nervoso centrale alla diagnosi originale o alla recidiva.
3. I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di terapia sistemica precedente e avere evidenza documentata di progressione radiografica.
4. La precedente chemioterapia e/o terapia mirata/immunoterapia/con anticorpi monoclonali deve essere completata almeno 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima dell'inizio della terapia.
5. Le tossicità croniche derivanti da precedenti terapie antitumorali devono essere stabili e di grado ≤ 2 secondo CTCAE versione 5.0.
6. I pazienti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi intervento chirurgico precedente.

7. I pazienti devono avere una funzione ematologica adeguata, come definita da quanto segue:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/mm3
   2. Conta piastrinica ≥ 75,0 × 109/L
   3. Emoglobina ≥ 10,0 g/dL (trasfusioni consentite fino a 14 giorni prima dell'arruolamento secondo le linee guida istituzionali)

8. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica e renale, definita come segue:

   1. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) per l'età (se il paziente ha documentato la malattia di Gilbert, il paziente può essere arruolato con l'approvazione dello sponsor, a condizione che la bilirubina sia < 2,0 × ULN)
   2. Transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN
   3. Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/aspartato transaminasi (AST) ≤ 3 × ULN
   4. Creatinina sierica entro limiti normali o velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 60 ml/min/1,73 m2 in base alla pratica istituzionale locale per la determinazione
9. I test di funzionalità tiroidea devono essere coerenti con una funzione tiroidea stabile.
10. I pazienti devono essere in grado di rispettare il trattamento, il monitoraggio di laboratorio e le visite cliniche richieste per tutta la durata della partecipazione all'EAP.
11. I pazienti maschi e femmine con potenziale riproduttivo devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi secondo l'Appendice E del protocollo.
12. I pazienti devono essere in grado di deglutire compresse o liquidi o somministrarli attraverso l'accesso gastrico tramite sonda di alimentazione (12Fr o superiore)
13. Il genitore/tutore del paziente bambino o adolescente deve avere la capacità di comprendere, accettare e firmare il modulo di consenso informato EAP (ICF) e il modulo di consenso pediatrico applicabile prima dell'inizio di qualsiasi procedura correlata al trattamento; il paziente deve avere la capacità di dare il proprio consenso, a seconda dei casi, al momento del consenso dei genitori/tutori.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri devono essere esclusi dalla partecipazione all'EAP:

1. Il tumore del paziente presenta un'ulteriore alterazione molecolare precedentemente nota o che si prevede possa attivare (ad esempio, mutazione dell'istone, mutazioni IDH1/2, mutazioni o fusioni di FGFR, alterazioni MYBL, mutazioni somatiche o germinali della neurofribromatosi di tipo 1 (NF-1).
2. Il paziente ha una diagnosi nota o sospetta di neurofibromatosi di tipo 1 (NF-1) tramite test genetici o criteri diagnostici attuali.
3. Il paziente ha una storia di qualsiasi malattia grave, diversa dal tumore maligno primario sotto EAP, che potrebbe interferire con la partecipazione sicura al protocollo.
4. Il paziente è stato sottoposto a un intervento chirurgico importante entro 14 giorni (2 settimane) prima del C1D1 (non include l'accesso venoso centrale, la fenestrazione della cisti o il drenaggio della cisti o il posizionamento o la revisione dello shunt ventricoloperitoneale).
5. Il paziente presenta una malattia cardiovascolare attiva clinicamente significativa o una storia di infarto miocardico o trombosi venosa profonda/embolia polmonare nei 6 mesi precedenti C1D1, cardiomiopatia in corso o attuale intervallo QT prolungato corretto per la frequenza cardiaca mediante l'intervallo QTcF (formula di Fridericia) > 470 millisecondi basato sulla media dell’elettrocardiogramma (ECG) triplicato.
6. Il paziente ha un'infezione batterica, virale o fungina sistemica attiva.
7. Il paziente presenta un malassorbimento che richiede un'integrazione o una resezione significativa dell'intestino o dello stomaco che precluderebbe un adeguato assorbimento di tovorafenib (DAY101).
8. Farmaci concomitanti che sono forti inibitori o induttori del CYP2C8 entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia. Farmaci concomitanti che sono substrati di BCRP con un indice terapeutico ristretto entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia.
9. La paziente è in gravidanza o in allattamento o pianifica una gravidanza nell'immediato futuro.
10. Il paziente presenta una tossicità cutanea clinicamente significativa allo screening, che secondo l'opinione dello sperimentatore aumenterebbe il rischio di grave tossicità cutanea durante l'utilizzo del prodotto sperimentale.
11. Esistono altri motivi non specificati che, a giudizio dell'operatore sanitario, rendono il paziente non idoneo all'arruolamento.
12. Il paziente ha grado CTCAE v5.0 ≥ 3, aumento di CPK (> 5 volte UL - 10 X ULN)