FUS Etoposide pour DMG - Une étude de faisabilité
Une étude de faisabilité examinant l'utilisation de l'échographie focalisée non invasive (FUS) avec administration d'étoposide par voie orale chez les enfants atteints de gliome diffus progressif de la ligne médiane (DMG)
La barrière hémato-encéphalique (BHE) empêche certains médicaments d'atteindre avec succès la tumeur cible. L'échographie focalisée (FUS) utilisant des microbulles et une sonication contrôlée par un neuronavigateur est une méthode non invasive d'ouverture temporaire de la barrière hémato-encéphalique pour permettre à une plus grande concentration du médicament d'atteindre la tumeur cérébrale. Cela peut améliorer la réponse et peut également réduire les effets secondaires du système chez le patient.
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la faisabilité de l'ouverture en toute sécurité de la barrière hémato-encéphalique chez les enfants atteints de gliomes diffus progressifs de la ligne médiane (DMG) traités avec de l'étoposide oral en utilisant des ultrasons focalisés avec des microbulles et une sonication contrôlée par le neuronavigateur.
Aux fins de l'étude, les chercheurs ouvriront temporairement la barrière hémato-encéphalique à un ou deux endroits autour de la tumeur à l'aide de la technologie des ultrasons focalisés non invasifs et administreront de l'étoposide oral chez les enfants atteints de gliome diffus progressif de la ligne médiane.
Aperçu de l'étude
Statut
Description détaillée
Les gliomes diffus de la ligne médiane représentent 10 % de toutes les tumeurs pédiatriques du système nerveux central (SNC). Les sujets atteints de gliomes pontins intrinsèques diffus (DIPG) ont un mauvais pronostic avec une survie médiane généralement rapportée à 9 mois, et près de 90 % des enfants meurent dans les 18 mois suivant le diagnostic. Le pilier du traitement est la radiothérapie au site de la tumeur primaire. La résection chirurgicale n'influence pas le résultat et n'est souvent pas réalisable dans cette partie du système nerveux central.
De nombreux médicaments prometteurs pour les troubles du système nerveux central n'ont pas réussi à atteindre le succès clinique en raison d'une barrière hémato-encéphalique intacte, limitant leur accès de la circulation systémique au cerveau. L'administration systémique de doses élevées peut augmenter l'apport au cerveau, mais cette approche risque d'avoir des effets secondaires importants et des toxicités systémiques. L'administration directe des médicaments au cerveau par injection dans le parenchyme contourne la barrière hémato-encéphalique; cependant, la distribution de médicaments à partir du site d'injection a tendance à être limitée.
La technique consistant à utiliser des ultrasons focalisés avec des microbulles et une sonication contrôlée par un neuronavigateur peut temporairement ouvrir la barrière hémato-encéphalique et permettre à une plus grande concentration de médicament d'atteindre la tumeur, améliorant ainsi potentiellement la réponse des patients.
Avec l'étude actuelle, les chercheurs prévoient d'évaluer la sécurité et la faisabilité de l'utilisation d'ultrasons focalisés et d'une sonication contrôlée par un neuronavigateur en espace ouvert pour ouvrir un à deux sites tumoraux. Aux fins de l'étude, les chercheurs administreront de l'étoposide par voie orale à des enfants atteints de gliome diffus progressif de la ligne médiane. Ce médicament a un profil de toxicité, une dose et une efficacité bien documentés contre de nombreux cancers métastatiques. L'ouverture et la fermeture réussies de la barrière hémato-encéphalique seront confirmées par une imagerie par résonance magnétique (IRM) périodique.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: James H Garvin, MD, PhD
- Numéro de téléphone: 212-305-9770
- E-mail: jhg1@cumc.columbia.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Stergios Zacharoulis, MD
- Numéro de téléphone: 212-305-9770
- E-mail: sz2764@cumc.columbia.edu
Lieux d'étude
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10032
- Recrutement
- Columbia University Irving Medical Center
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Contact:
- Stergios Zacharoulis, MD
- E-mail: sz2764@cumc.columbia.edu
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Chercheur principal:
- Stergios Zacharoulis, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- De 4 à 21 ans
- Diagnostic radiologique de gliome diffus de la ligne médiane avec tumeur impliquant le pont (lésion infiltrante intrinsèque à base pontique ; hypointense sur les images pondérées en T1 (T1WI) et hyperintense sur les séquences T2, avec effet de masse sur les structures adjacentes et occupant au moins 50 % du pont) , thalami et/ou confirmation histologique de la mutation H3K27M du gliome pontique ou thalamique. Les sujets doivent avoir des preuves de progression clinique et/ou radiographique de la maladie.
- Score d'état de performance de Lansky d'au moins 60 pour les sujets de 16 ans ou moins.
- Indice de performance de Karnofsky d'au moins 60 pour les sujets de plus de 16 ans
Fonction d'orgue :
Fonction hématologique adéquate définie comme :
- Nombre absolu de neutrophiles périphériques ≥ 1 500/µL
- Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL
- Temps de thromboplastine partielle (PTT) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) : dans les limites institutionnelles normales
Fonction rénale adéquate définie comme :
- Niveaux de potassium et de magnésium dans les limites institutionnelles
- Créatinine sérique inférieure à la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) pour l'âge et le sexe, ou clairance de la créatinine : ≥ 60 mL/min/1,73 m2
Fonction hépatique adéquate définie comme :
- Bilirubine totale en dessous de la LSN institutionnelle pour l'âge
- Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle
Thérapie antérieure :
- Les sujets doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs et doivent respecter la durée minimale suivante d'un traitement anticancéreux antérieur avant l'inscription.
- Chimiothérapie cytotoxique ou agents anticancéreux connus pour être myélosuppresseurs : au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie cytotoxique ou myélosuppressive.
- Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs : au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose d'agent.
- Anticorps : au moins 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps.
- Interleukines, interférons et cytokines : au moins 21 jours doivent s'être écoulés depuis la fin des interleukines, de l'interféron ou des cytokines.
- Perfusions de cellules souches : au moins 42 jours doivent s'être écoulés après la fin d'une perfusion de cellules souches autologues, et au moins 84 jours doivent s'être écoulés après la fin d'une perfusion de cellules souches allogéniques.
- Thérapie cellulaire : au moins 42 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de tout type de thérapie cellulaire
- Radiothérapie (XRT) : au moins 1 mois doit s'être écoulé après XRT local.
- Les sujets doivent recevoir une dose stable ou décroissante de stéroïdes, ainsi qu'une dose stable de médicaments anti-épileptiques pendant au moins 1 semaine.
- Sujet capable de donner son consentement
Critère d'exclusion:
- Sujets ayant déjà reçu un traitement à l'étoposide
- Sujets incapables de tolérer les procédures de l'étude et/ou l'anesthésie selon l'avis de l'investigateur principal
- Trouble convulsif incontrôlé
- Grossesse ou allaitement : les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude, car il n'y a pas encore d'informations disponibles concernant les toxicités fœtales humaines ou tératogènes ; un test de grossesse doit être obtenu chez les filles post-ménarchiques. Les hommes avec des partenaires féminines en âge de procréer ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces, y compris une méthode de contraception barrière médicalement acceptée (par exemple, un préservatif masculin ou féminin) pendant toute la période de pendant laquelle ils reçoivent une thérapie de protocole et pendant au moins 1 mois après leur dernière exigence de traitement à l'étude. L'abstinence est une méthode de contraception acceptable. Les femmes en âge de procréer recevront un test quantitatif de routine de la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (B-hCG) pendant la phase de pré-étude, avant l'inscription et à chaque cycle.
- Médicaments concomitants : les sujets qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ou d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
- ECG de dépistage avec un QTc > 450 msec.
- Sujets présentant des signes d'infection systémique active
- Sujets présentant une allergie documentée à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'étoposide ou aux composés de gadolinium
- Sujets avec des dispositifs métalliques ou électriques implantés
- Sujets souffrant d'hypertension incontrôlable
- Sujets présentant un trouble de la coagulation documenté
- Sujets ayant des antécédents d'anomalies cardiaques structurelles ou d'arythmies
- Sujets ayant des antécédents d'AVC non provoqué ou des signes d'AVC dans la zone de la cible FUS
- Sujets infectés par le SRAS-CoV-2 nécessitant une hospitalisation au cours du mois précédent et nécessitant une anticoagulation conformément aux directives institutionnelles "Anticoagulation for COVID-19 Positive Pediatric Inpatients" du Columbia University Irving Medical Center (CUIMC) (voir annexe B)
- Sujets atteints de coagulopathie ou sous traitement anticoagulant.
- Sujets présentant des signes de hernie imminente ou une hémorragie intratumorale aiguë ou antérieure
- Sujets atteints de gliome diffus de la ligne médiane de la moelle épinière
- Sujets recevant un médicament pour lequel une toxicité sur le SNC est raisonnablement suspectée
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Échographie focalisée utilisant l'étoposide oral
Tous les patients inscrits à l'étude seront traités avec de l'étoposide oral après avoir reçu un traitement par ultrasons focalisés (FUS) avec des microbulles et une sonication contrôlée par un neuronavigateur.
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Les sujets recevront une sonication par ultrasons focalisés suivie d'une fois par jour d'étoposide oral (50 mg/m^2/dose).
L'étoposide oral sera pris tous les jours pendant 21 jours, suivi d'une semaine de repos.
Pour le premier cycle, l'étoposide sera administré immédiatement après la confirmation de l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique par imagerie par résonance magnétique (IRM) de contraste qui se produira dans les 4 heures suivant la procédure d'échographie focalisée.
Pour les cycles suivants, l'étoposide sera administré immédiatement après la procédure d'échographie focalisée.
Les sujets peuvent continuer pendant un maximum de 4 cycles.
Autres noms:
La sonication par ultrasons focalisés sera effectuée au maximum trois fois par semaine pendant deux semaines avec deux semaines de repos.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre total d'événements indésirables
Délai: Jusqu'à 90 jours après la fin du dernier traitement par ultrasons focalisés
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Il s'agit d'évaluer l'innocuité de l'utilisation d'ultrasons focalisés pour ouvrir la barrière hémato-encéphalique à un ou deux sites pour l'administration d'étoposide chez les enfants atteints de gliome diffus progressif de la ligne médiane.
L'innocuité sera évaluée en fonction des événements indésirables conformément aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 (y compris les anomalies des examens physiques et neurologiques, les valeurs de laboratoire et les résultats radiographiques).
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Jusqu'à 90 jours après la fin du dernier traitement par ultrasons focalisés
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Nombre de patients avec une ouverture réussie de la barrière hémato-encéphalique
Délai: Le traitement comprendra jusqu'à 4 cycles, chacun d'une durée de 28 jours. Au cours des 2 premières semaines de chaque cycle, les sujets recevront un traitement FUS au maximum 3 fois par semaine, en même temps que l'étoposide.
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Il s'agit d'évaluer la faisabilité de l'utilisation de FUS pour ouvrir la barrière hémato-encéphalique à un ou deux sites pour l'administration d'étoposide chez les enfants atteints de gliome diffus progressif de la ligne médiane.
L'étude définit la faisabilité comme l'ouverture réussie de la barrière hémato-encéphalique.
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Le traitement comprendra jusqu'à 4 cycles, chacun d'une durée de 28 jours. Au cours des 2 premières semaines de chaque cycle, les sujets recevront un traitement FUS au maximum 3 fois par semaine, en même temps que l'étoposide.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression sur 3 mois (PFS3)
Délai: Jusqu'à 3 mois après le dernier traitement par ultrasons focalisés
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La survie sans progression est définie comme la durée entre le début du traitement par ultrasons focalisés et le moment de la progression ou du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
L'état de vitalité du patient sera surveillé par un appel téléphonique de suivi mensuel pendant 3 mois après le traitement.
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Jusqu'à 3 mois après le dernier traitement par ultrasons focalisés
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Survie globale à 3 mois (OS3)
Délai: Jusqu'à 3 mois après le dernier traitement par ultrasons focalisés
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La survie globale est définie comme la durée entre le début du traitement par ultrasons focalisés et le décès quelle qu'en soit la cause.
La survie globale sera mesurée par un suivi avec un participant à l'étude tous les 3 à 6 mois jusqu'au décès pour quelque raison que ce soit.
L'état de vitalité du patient sera surveillé par un appel téléphonique de suivi mensuel pendant 3 mois après le traitement.
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Jusqu'à 3 mois après le dernier traitement par ultrasons focalisés
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Barrière hémato-encéphalique/modifications de l'imagerie tumorale
Délai: Jusqu'à 90 jours après la fin du dernier traitement par ultrasons focalisés
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IRM et autres preuves radiologiques pour montrer l'ouverture et la fermeture réussies de la BHE
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Jusqu'à 90 jours après la fin du dernier traitement par ultrasons focalisés
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Nombre d'événements indésirables graves ou graves
Délai: Jusqu'à 90 jours après le dernier traitement par ultrasons focalisés
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Tous les événements indésirables graves (EIG) et événements indésirables (EI), de grade 3 et plus (à l'exception de la thrombocytopénie qui inclura le grade 2) seront recueillis et signalés pour chaque patient au cours de son traitement, conformément aux critères de terminologie communs pour Événements indésirables (CTCAE) version 5.0.
Tous les EIG et tous les EI de grade 3 et plus (à l'exception de la thrombocytopénie qui inclura le grade 2) seront comptabilisés.
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Jusqu'à 90 jours après le dernier traitement par ultrasons focalisés
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Stergios Zacharoulis, MD, Columbia University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Tumeurs, neuroépithéliales
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs du tronc cérébral
- Tumeurs sous-tentorielles
- Gliome pontin intrinsèque diffus
- Gliome
- Tumeurs cérébrales
- Maladies du cerveau
- Tumeurs du système nerveux
- Tumeurs du système nerveux central
- Produits chimiques organiques
- Hydrocarbures
- Hydrocarbures, cyclique
- Glucides
- Podophyllotoxine
- Tétrahydronaphtalènes
- Naphtalenes
- Hydrocarbures aromatiques polycycliques
- Hydrocarbures, aromatique
- Composés polycycliques
- Glucosides
- Glycosides
- Étoposide
- phosphate d'étoposide
Autres numéros d'identification d'étude
- AAAU1228
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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