Intégration de l'inhibiteur de PD-L1 Atezolizumab et de la vaccination WT1/DC dans le traitement de première ligne à base de platine/pemetrexed pour le mésothéliome pleural malin épithélioïde (Immuno-MESODEC)

Critère d'intégration:

Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour pouvoir participer à l'étude :

• Consentement éclairé signé
• Diagnostic avec MPM épithélioïde non résécable histologiquement prouvé (stade I-IV)
• Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0-1

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus au moment du dépistage :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/μL) sans soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
  • Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 10^9/L (500/μL)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L (100 000/μL) sans transfusion
  • Hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL) Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère
  • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), avec les exceptions suivantes :
  • Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 x LSN
  • Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALP ≤ 5 x LSN
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN avec l'exception suivante :
  • Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine totale ≤ 3 x LSN
  • Créatinine ≤ 1,5 x LSN
  • Albumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : ration internationale normalisée de prothrombine (PT-INR) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 x LSN
• Test négatif du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage
• Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage

• Test d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) positif lors du dépistage, ou HBsAb négatif lors du dépistage accompagné de l'un des éléments suivants :

  • Anticorps anti-hépatite B total négatif (HBcAb)
  • Test HBcAb total positif suivi d'un test ADN négatif (selon la définition du laboratoire local) du virus de l'hépatite B (VHB)
• Test négatif d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage, ou test positif d'anticorps contre le VHC suivi d'un test négatif d'ARN du VHC lors du dépistage. Le test d'ARN du VHC doit être effectué pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif.
• Volonté et capable de se conformer au protocole d'étude, tel que jugé par le médecin traitant
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif au moment du dépistage et s'engager à utiliser une contraception efficace (<1 % de taux d'échec par an) avant, pendant et pendant au moins cinq mois après la dernière administration d'atezolizumab ou au moins cent jours après la dernière administration du vaccin WT1/DC (selon la durée la plus longue). Les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace avant, pendant et pendant au moins cent jours après la dernière administration du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets qui remplissent l'un des critères suivants ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude :

• Antécédents de malignité dans les 3 ans précédant le début du traitement de l'étude, à l'exception du cancer à l'étude dans cette étude et des malignités avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG sur 5 ans > 90 %), comme carcinome in situ traité du col de l'utérus, carcinome cutané non mélanome, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I

• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active. Les patients asymptomatiques présentant des lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

  • La maladie mesurable, selon RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC.
  • Le patient n'a aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie médullaire.
  • Le patient n'a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ou de résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
  • Le patient n'a pas besoin de corticostéroïdes en tant que traitement pour une maladie du SNC.
  • Si le patient reçoit un traitement anticonvulsivant, la dose est considérée comme stable.
  • Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région supratentorielle (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de métastases au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière ou à la moelle épinière).
  • Il n'y a aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et le début du traitement à l'étude.
  • Les patients asymptomatiques présentant des métastases du SNC nouvellement détectées lors du dépistage sont éligibles pour l'étude après avoir reçu une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale, sans qu'il soit nécessaire de répéter le scanner cérébral de dépistage.
• Antécédents de maladie leptoméningée

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, syndrome des anticorps anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain- Syndrome de Barré, ou sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou plus grave, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine de poitrine instable
• Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active qui pourrait avoir un impact sur la sécurité du patient
• Traitement préalable du MPM
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)) sont éligibles pour l'étude.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Utilisation de tout agent expérimental dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude
• Enceinte ou allaitante. Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à au moins cent jours après la dernière administration du traitement à l'étude.
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.
• Traitement actuel avec thérapie antivirale pour le VHB
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale-α [TNF-α]) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au contraste) peuvent être éligibles pour l'étude après l'obtention de la confirmation du moniteur médical.
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament, selon la plus longue des deux, avant le début du traitement à l'étude
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
• Toute autre condition, physique ou psychologique, ou suspicion raisonnable de celle-ci lors d'une enquête clinique ou spéciale, qui contre-indique l'utilisation de l'atezolizumab, du pemetrexed, du cisplatine/carboplatine et/ou de la vaccination WT1/DC, ou peut affecter négativement l'observance du patient, ou peut placer le patient à risque plus élevé de complications potentielles du traitement.