Интеграция ингибитора PD-L1 атезолизумаба и вакцины WT1/DC в препараты первой линии для лечения эпителиоидной злокачественной мезотелиомы плевры на основе платины/пеметрекседа (Immuno-MESODEC)

Критерии включения:

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в исследовании:

• Подписанное информированное согласие
• Диагноз с гистологически доказанным эпителиоидным нерезектабельным МФМ (стадия I-IV)
• Возраст ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия
• Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-1

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными во время скрининга:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/л (1500/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
  • Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 10^9/л (500/мкл)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 ^ 9 / л (100 000 / мкл) без переливания
  • Гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл) Пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН), со следующими исключениями:
  • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН
  • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: ЩФ ≤ 5 x ВГН
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, за следующим исключением:
  • Пациенты с известной болезнью Жильбера: общий билирубин ≤ 3 x ULN
  • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН
  • Альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
  • Для пациентов, не получающих терапевтических антикоагулянтов: протромбиновое международное нормализованное отношение (ПВ-МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН
• Отрицательный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге
• Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге

• Положительный результат теста на поверхностные антитела к гепатиту В (HBsAb) при скрининге или отрицательный результат на HBsAb при скрининге, сопровождающийся одним из следующих признаков:

  • Отрицательные общие коровые антитела к гепатиту В (HBcAb)
  • Положительный общий тест на HBcAb с последующим отрицательным (по определению местной лаборатории) тестом на ДНК вируса гепатита В (HBV)
• Отрицательный тест на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный тест на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС должен быть выполнен для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.
• Желание и способность соблюдать протокол исследования, по мнению лечащего врача
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче во время скрининга и согласиться на использование эффективной контрацепции (частота неудач <1% в год) до, во время и в течение не менее пяти месяцев после последнего введения атезолизумаба или, по крайней мере, сто дней после последнего введения вакцины WT1/DC (в зависимости от того, что наступит дольше). Мужчины должны дать согласие на использование эффективных средств контрацепции до, во время и в течение как минимум ста дней после последнего приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в исследовании:

• Злокачественные новообразования в анамнезе в течение 3 лет до начала исследуемого лечения, за исключением рака, расследуемого в этом исследовании, и злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), например адекватная леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии

• Симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Бессимптомные пациенты с пролеченными поражениями ЦНС имеют право на участие, при условии соблюдения всех следующих критериев:

  • Поддающееся измерению заболевание, согласно RECIST v1.1, должно присутствовать за пределами ЦНС.
  • У пациента нет истории внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
  • Пациент не подвергался стереотаксической лучевой терапии в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, лучевой терапии всего головного мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или нейрохирургической резекции в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
  • У пациента нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС.
  • Если пациент получает противосудорожную терапию, доза считается стабильной.
  • Метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т. е. нет метастазов в средний мозг, мост, продолговатый мозг или спинной мозг).
  • Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением направленной на ЦНС терапии и началом исследуемого лечения.
  • Бессимптомные пациенты с впервые выявленными при скрининге метастазами в ЦНС имеют право на участие в исследовании после лучевой терапии и/или хирургического вмешательства, при этом нет необходимости повторять скрининговое сканирование головного мозга.
• История лептоменингиальной болезни

• Активное аутоиммунное заболевание или иммунодефицит в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена- Синдром Барре или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии, тяжелой пневмонии или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность пациента.
• Предшествующее лечение МПМ
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)) имеют право на участие в исследовании.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Использование любого исследуемого агента в течение 28 дней до включения в исследование
• Беременные или кормящие грудью. Субъектам женского пола, кормящим грудью, следует прекратить грудное вскармливание до приема первой дозы исследуемого препарата и в течение как минимум ста дней после последнего введения исследуемого препарата.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Современное лечение ВГВ противовирусной терапией
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли-α [ФНО-α]) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании потребности в системных иммунодепрессантах во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

  • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), могут иметь право на участие в исследовании после получения подтверждения от медицинского монитора.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), ингаляционные или низкие дозы кортикостероидов при ХОБЛ или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения.
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• Любое другое состояние, физическое или психологическое, или обоснованное подозрение на него при клиническом или специальном обследовании, которое противопоказывает использование атезолизумаба, пеметрекседа, цисплатина/карбоплатина и/или вакцинации WT1/DC, или может негативно повлиять на соблюдение пациентом режима лечения, или может привести к пациенты с повышенным риском возможных осложнений лечения.