Integration af PD-L1-hæmmeren Atezolizumab og WT1/DC-vaccination i platin-/pemetrexed-baseret førstelinjebehandling af epithelioid malignt pleural mesotheliom (Immuno-MESODEC)

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

• Underskrevet informeret samtykke
• Diagnose med histologisk bevist epithelioid inoperabel MPM (stadium I-IV)
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke
• Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0-1

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået på screeningstidspunktet:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/μL) uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
  • Lymfocyttal ≥ 0,5 x 10^9/L (500/μL)
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L (100.000/μL) uden transfusion
  • Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium
  • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelser:
  • Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN
  • Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende undtagelse:
  • Patienter med kendt Gilbert sygdom: total bilirubin ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Albumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: protrombin international normaliseret ration (PT-INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN
• Negativ Human Immundefekt Virus (HIV) test ved screening
• Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening

• Positiv hepatitis B overfladeantistof (HBsAb) test ved screening eller negativ HBsAb ved screening ledsaget af en af ​​følgende:

  • Negativt totalt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb)
  • Positiv total HBcAb-test efterfulgt af en negativ (i henhold til lokal laboratoriedefinition) hepatitis B-virus (HBV) DNA-test
• Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening. HCV RNA-testen skal udføres for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.
• Villig og i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen, som vurderet af den behandlende læge
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest på screeningstidspunktet og acceptere at bruge effektiv prævention (<1 % fejlrate pr. år) før, under og i mindst fem måneder efter den sidste atezolizumab-administration eller mindst hundrede dage efter den sidste WT1/DC-vaccineadministration (alt efter hvad der tager længere tid). Mænd skal acceptere at bruge effektiv prævention før, under og i mindst hundrede dage efter den sidste undersøgelsesbehandling.

Ekskluderingskriterier:

Emner, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke være berettiget til optagelse i studiet:

• Anamnese med malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af den cancer, der undersøges i denne undersøgelse og maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft

• Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS). Asymptomatiske patienter med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Målbar sygdom, pr. RECIST v1.1, skal være til stede uden for CNS.
  • Patienten har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
  • Patienten har ikke gennemgået stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Patienten har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom.
  • Hvis patienten får antikonvulsiv behandling, anses dosis for at være stabil.
  • Metastaser er begrænset til cerebellum eller den supratentoriale region (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv).
  • Der er ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutning af CNS-styret behandling og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Asymptomatiske patienter med CNS-metastaser, der nyligt er opdaget ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen efter at have modtaget strålebehandling og/eller operation, uden at det er nødvendigt at gentage screeningen af ​​hjernescanningen.
• Historie om leptomeningeal sygdom

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, anti-phospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögrenin-syndrom Barré syndrom, eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke patientsikkerheden
• Forudgående behandling for MPM
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
• Brug af ethvert forsøgsmiddel inden for 28 dage før studietilmelding
• Gravid eller ammende. Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og indtil mindst hundrede dage efter den sidste undersøgelsesbehandlingsadministration.
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
• Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-α [TNF-α]-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning. behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi), kan være berettiget til undersøgelsen, efter Medical Monitor-bekræftelse er opnået.
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), inhalerede eller lavdosis kortikosteroider mod KOL eller astma, eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til interferoner eller interleukin-2) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Enhver anden tilstand, enten fysisk eller psykologisk, eller begrundet mistanke herom i klinisk eller speciel undersøgelse, som kontraindikerer brugen af ​​atezolizumab, pemetrexed, cisplatin/carboplatin og/eller WT1/DC-vaccination eller kan påvirke patientens compliance negativt, eller kan placere patient med højere risiko for potentielle behandlingskomplikationer.