Integratie van de PD-L1-remmer atezolizumab en WT1/DC-vaccinatie in op platina/pemetrexed gebaseerde eerstelijnsbehandeling voor epithelioïde maligne mesothelioom van de pleura (Immuno-MESODEC)

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

• Ondertekende geïnformeerde toestemming
• Diagnose met histologisch bewezen epithelioïde inoperabele MPM (stadium I-IV)
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0-1

• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen op het moment van screening:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/μL) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
  • Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 10^9/L (500/μL)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L (100.000/μL) zonder transfusie
  • Hemoglobine ≥ 90 g/l (9 g/dl) Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen
  • Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), met de volgende uitzonderingen:
  • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN
  • Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN met de volgende uitzondering:
  • Patiënten met bekende ziekte van Gilbert: totaal bilirubine ≤ 3 x ULN
  • Creatinine ≤ 1,5 x ULN
  • Albumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: protrombine internationaal genormaliseerde ratio (PT-INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN
• Negatieve Human Immunodeficiency Virus (HIV)-test bij screening
• Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening

• Positieve hepatitis B-oppervlakte-antilichaamtest (HBsAb) bij screening, of negatieve HBsAb bij screening vergezeld van een van de volgende:

  • Negatief totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)
  • Positieve totale HBcAb-test gevolgd door een negatieve (volgens lokale laboratoriumdefinitie) hepatitis B-virus (HBV) DNA-test
• Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening. De HCV-RNA-test moet worden uitgevoerd voor patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.
• Bereid en in staat om het onderzoeksprotocol na te leven, naar het oordeel van de behandelend arts
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben op het moment van screening en moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken (<1% faalpercentage per jaar) vóór, tijdens en gedurende ten minste vijf maanden na de laatste atezolizumab-toediening of ten minste honderd dagen na de laatste WT1/DC-vaccintoediening (wat het langst duurt). Mannen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vóór, tijdens en gedurende ten minste honderd dagen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek:

• Voorgeschiedenis van maligniteiten binnen 3 jaar voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van de kanker die in dit onderzoek wordt onderzocht en maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker

• Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Asymptomatische patiënten met behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Meetbare ziekte, volgens RECIST v1.1, moet buiten het CZS aanwezig zijn.
  • De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding of ruggenmergbloeding.
  • De patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
  • De patiënt heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte.
  • Als de patiënt anticonvulsieve therapie krijgt, wordt de dosis als stabiel beschouwd.
  • Metastasen zijn beperkt tot het cerebellum of het supratentoriale gebied (d.w.z. geen metastasen naar de middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg).
  • Er is geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en aanvang van studiebehandeling.
  • Asymptomatische patiënten met CZS-metastasen die nieuw zijn ontdekt bij screening komen in aanmerking voor de studie na radiotherapie en/of chirurgie, zonder dat de screening hersenscan hoeft te worden herhaald.
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, anti-fosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain- Barré-syndroom of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
    • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.
• Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van een CT-scan (thorax). Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of een actieve infectie die de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden
• Voorafgaande behandeling voor MPM
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte (COPD) te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Gebruik van een onderzoeksagent binnen 28 dagen vóór inschrijving voor de studie
• Zwanger of borstvoeding. Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tot ten minste honderd dagen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
• Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-α [TNF-α]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling of anticipatie van behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek nadat bevestiging door Medical Monitor is verkregen.
  • Patiënten die mineralocorticoïden kregen (bijv. fludrocortison), inhalatiecorticosteroïden of lage doses corticosteroïden voor COPD of astma, of lage doses corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie komen in aanmerking voor de studie.
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine-2) binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab
• Elke andere aandoening, fysiek of psychisch, of redelijk vermoeden daarvan bij klinisch of speciaal onderzoek, die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van atezolizumab, pemetrexed, cisplatine/carboplatine en/of WT1/DC-vaccinatie, of een negatieve invloed kan hebben op de therapietrouw van de patiënt, of de patiënt met een hoger risico op mogelijke behandelingscomplicaties.