Integration des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab und der WT1/DC-Impfung in die Platin/Pemetrexed-basierte Erstlinienbehandlung des epitheloiden malignen Pleuramesothelioms (Immuno-MESODEC)

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Diagnose mit histologisch gesichertem epitheloid inoperablem MPM (Stadium I-IV)
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-1

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die zum Zeitpunkt des Screenings erhalten wurden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/μL) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung
  • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 10^9/l (500/μl)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/l (100.000/μl) ohne Transfusion
  • Hämoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl) Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen
  • Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit folgenden Ausnahmen:
  • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 x ULN
  • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN mit folgender Ausnahme:
  • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: International normalisierte Prothrombin-Ration (PT-INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 x ULN
• Negativer HIV-Test (Human Immunodeficiency Virus) beim Screening
• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening

• Positiver Hepatitis-B-Oberflächenantikörpertest (HBsAb) beim Screening oder negativer HBsAb beim Screening, begleitet von einem der folgenden:

  • Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)
  • Positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen (gemäß lokaler Labordefinition) Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test
• Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test muss bei Patienten durchgeführt werden, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben.
• Bereit und in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten, wie vom behandelnden Arzt beurteilt
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt des Screenings einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, vor, während und für mindestens fünf Monate nach der letzten Atezolizumab-Verabreichung oder mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (< 1 % Versagensrate pro Jahr) anzuwenden hundert Tage nach der letzten WT1/DC-Impfstoffverabreichung (je nachdem, was länger dauert). Männer müssen zustimmen, vor, während und für mindestens hundert Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht zum Studium zugelassen werden:

• Anamnestische bösartige Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme des in dieser Studie untersuchten Krebses und bösartiger Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I

• Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Asymptomatische Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen sind förderfähig, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 muss außerhalb des ZNS vorliegen.
  • Der Patient hat keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
  • Der Patient hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner Ganzhirn-Strahlentherapie oder innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer neurochirurgischen Resektion unterzogen.
  • Der Patient hat keinen laufenden Bedarf an Kortikosteroiden als Therapie für ZNS-Erkrankungen.
  • Wenn der Patient eine antikonvulsive Therapie erhält, gilt die Dosis als stabil.
  • Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d. h. keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark).
  • Es gibt keine Hinweise auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie und Beginn der Studienbehandlung.
  • Asymptomatische Patienten mit ZNS-Metastasen, die beim Screening neu entdeckt wurden, sind für die Studie geeignet, nachdem sie eine Strahlentherapie und/oder Operation erhalten haben, ohne dass der Screening-Gehirnscan wiederholt werden muss.
• Geschichte der leptomeningealen Krankheit

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Anti-Phospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die ein Schilddrüsenersatzhormon erhalten, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte
• Vorherige Behandlung für MPM
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. um einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) vorzubeugen) sind für die Studie geeignet.
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie
• Schwanger oder stillend. Weibliche Probanden, die stillen, sollten das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis mindestens hundert Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments unterbrechen.
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab.
• Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper

• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumornekrosefaktor-α [TNF-α]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Antizipation der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, können für die Studie in Frage kommen, nachdem die Bestätigung des medizinischen Monitors eingeholt wurde.
  • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), inhalative oder niedrig dosierte Kortikosteroide bei COPD oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide bei orthostatischer Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhielten, sind für die Studie geeignet.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Jeder andere Zustand, entweder physisch oder psychisch, oder ein begründeter Verdacht im Rahmen einer klinischen oder speziellen Untersuchung, der die Anwendung von Atezolizumab, Pemetrexed, Cisplatin/Carboplatin und/oder WT1/DC-Impfung kontraindiziert oder die Patienten-Compliance negativ beeinflussen oder dies beeinträchtigen kann Patienten mit einem höheren Risiko für potenzielle Behandlungskomplikationen.