Integrace PD-L1 inhibitoru atezolizumabu a očkování WT1/DC do první linie léčby epiteloidního maligního mezoteliomu pleury na bázi platiny/pemetrexedu (Immuno-MESODEC)

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby se mohly zúčastnit studie:

• Podepsaný informovaný souhlas
• Diagnóza s histologicky prokázaným epiteloidním neresekabilním MPM (stadium I-IV)
• Věk ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu
• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-1

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získanými v době screeningu:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/μL) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 10^9/L (500/μL)
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (100 000/μL) bez transfuze
  • Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl) Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium
  • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN), s následujícími výjimkami:
  • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 x ULN
  • Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN s následující výjimkou:
  • Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: celkový bilirubin ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Albumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dl)
  • Pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: protrombinový mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x ULN
• Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu
• Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu

• Pozitivní test na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb) při screeningu nebo negativní HBsAb při screeningu doprovázený některým z následujících:

  • Negativní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb)
  • Pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním (podle místní laboratorní definice) testem DNA na virus hepatitidy B (HBV)
• Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA musí být proveden u pacientů, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV.
• Ochotný a schopný dodržovat protokol studie podle posouzení ošetřujícího lékaře
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči v době screeningu a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (<1% míra selhání za rok) před, během a po dobu nejméně pěti měsíců po posledním podání atezolizumabu nebo alespoň sto dní po poslední aplikaci vakcíny WT1/DC (podle toho, co trvá déle). Muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce před, během a nejméně sto dní po posledním podání studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

Ke studiu nebudou přijati subjekty, které splňují některé z následujících kritérií:

• Anamnéza malignity během 3 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou rakoviny zkoumané v této studii a malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako např. léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I

• Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS). Asymptomatičtí pacienti s léčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS.
  • Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy.
  • Pacient nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby, radioterapii celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
  • Pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS.
  • Pokud pacient dostává antikonvulzivní léčbu, dávka se považuje za stabilní.
  • Metastázy jsou omezeny na cerebellum nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy).
  • Neexistují žádné důkazy o přechodné progresi mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a zahájením studijní léčby.
  • Asymptomatičtí pacienti s metastázami do CNS nově detekovanými při screeningu jsou způsobilí pro studii po radioterapii a/nebo chirurgickém zákroku, bez nutnosti opakovat screeningový sken mozku.
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain- Barré syndrom, nebo roztroušená skleróza, s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně mimo jiné hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii nebo jakékoli aktivní infekci, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta
• Předchozí léčba MPM
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (COPD).
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Použití jakékoli zkoumané látky během 28 dnů před zařazením do studie
• Těhotné nebo kojící. Subjekty, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studijní léčby a alespoň sto dnů po poslední aplikaci studijní léčby.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorového nekrotizujícího faktoru-α [TNF-α]) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před zahájením léčby potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

  • Pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), mohou být způsobilí pro studii po obdržení potvrzení Medical Monitor.
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), inhalační nebo nízké dávky kortikosteroidů pro COPD nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferony nebo interleukin-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Jakýkoli jiný stav, ať už fyzický nebo psychický, nebo důvodné podezření na něj při klinickém nebo speciálním vyšetření, které kontraindikuje použití atezolizumabu, pemetrexedu, cisplatiny/karboplatiny a/nebo WT1/DC očkování nebo může negativně ovlivnit compliance pacienta nebo může způsobit pacient s vyšším rizikem možných komplikací léčby.