Integración del inhibidor de PD-L1 Atezolizumab y la vacunación WT1/DC en el tratamiento de primera línea basado en platino/pemetrexed para el mesotelioma pleural maligno epitelioide (Immuno-MESODEC)

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para participar en el estudio:

• Consentimiento informado firmado
• Diagnóstico con MPM epitelioide irresecable comprobado histológicamente (estadio I-IV)
• Edad ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado
• Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0-1

• Función hematológica y de órgano diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos en el momento de la selección:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/μL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
  • Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 10^9/L (500/μL)
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (100 000/μL) sin transfusión
  • Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) Los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio
  • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN), con las siguientes excepciones:
  • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 x LSN
  • Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN con la siguiente excepción:
  • Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina total ≤ 3 x LSN
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN
  • Albúmina ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: ración normalizada internacional de protrombina (PT-INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 x ULN
• Prueba negativa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección
• Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección

• Prueba de anticuerpos de superficie de hepatitis B (HBsAb) positiva en la selección, o HBsAb negativa en la selección acompañada de cualquiera de los siguientes:

  • Anticuerpo central de hepatitis B total negativo (HBcAb)
  • Prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa (según la definición del laboratorio local)
• Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección. La prueba de ARN del VHC debe realizarse en pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
• Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del médico tratante
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en el momento de la selección y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz (<1 % de tasa de fracaso por año) antes, durante y durante al menos cinco meses después de la última administración de atezolizumab o al menos cien días después de la última administración de la vacuna WT1/DC (lo que tarde más). Los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos antes, durante y durante al menos cien días después de la última administración del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán elegibles para la admisión en el estudio:

• Antecedentes de neoplasias malignas dentro de los 3 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con la excepción del cáncer bajo investigación en este estudio y las neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como carcinoma in situ del cuello uterino tratado, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I

• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa. Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

  • La enfermedad medible, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC.
  • El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
  • El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • El paciente no tiene un requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC.
  • Si el paciente está recibiendo terapia anticonvulsiva, la dosis se considera estable.
  • Las metástasis se limitan al cerebelo o la región supratentorial (es decir, no hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal).
  • No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el inicio del tratamiento del estudio.
  • Los pacientes asintomáticos con metástasis del SNC recién detectadas en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia y/o cirugía, sin necesidad de repetir el escáner cerebral de cribado.
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.
• Tratamiento previo para MPM
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)) son elegibles para el estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio
• Embarazada o amamantando. Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta al menos cien días después de la última administración del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab.
• Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1

• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral-α [TNF-α]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) pueden ser elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del Medical Monitor.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides inhalados o en dosis bajas para la EPOC o el asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que sea más prolongado, antes del inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Cualquier otra condición, ya sea física o psicológica, o sospecha razonable de la misma en una investigación clínica o especial, que contraindique el uso de atezolizumab, pemetrexed, cisplatino/carboplatino y/o vacunación con WT1/DC, o que pueda afectar negativamente el cumplimiento del paciente, o que pueda hacer que la paciente con mayor riesgo de posibles complicaciones del tratamiento.