Integrasjon av PD-L1-hemmeren Atezolizumab og WT1/DC-vaksinasjon i Platinum/Pemetrexed-basert førstelinjebehandling for epiteloid malignt pleuralt mesothelioma (Immuno-MESODEC)

Inklusjonskriterier:

Forsøkspersoner må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert til å delta i studien:

• Signert informert samtykke
• Diagnose med histologisk påvist epithelioid inoperabel MPM (stadium I-IV)
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke
• Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus 0-1

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd på tidspunktet for screening:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/μL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
  • Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 10^9/L (500/μL)
  • Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L (100 000/μL) uten transfusjon
  • Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) Pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet
  • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN), med følgende unntak:
  • Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN
  • Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende unntak:
  • Pasienter med kjent Gilbert sykdom: total bilirubin ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Albumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: protrombin internasjonal normalisert rasjon (PT-INR) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN
• Negativt humant immunsviktvirus (HIV) test ved screening
• Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening

• Positiv hepatitt B overflateantistofftest (HBsAb) ved screening, eller negativ HBsAb ved screening ledsaget av ett av følgende:

  • Negativt totalt hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb)
  • Positiv total HBcAb-test etterfulgt av en negativ (i henhold til lokal laboratoriedefinisjon) hepatitt B-virus (HBV) DNA-test
• Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen må utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.
• Villig og i stand til å overholde studieprotokollen, som bedømt av behandlende lege
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest på tidspunktet for screening og samtykke i å bruke effektiv prevensjon (<1 % feilrate per år) før, under og i minst fem måneder etter siste atezolizumab-administrasjon eller minst hundre dager etter siste WT1/DC-vaksineadministrasjon (avhengig av hva som tar lengre tid). Menn må godta å bruke effektiv prevensjon før, under og i minst hundre dager etter siste studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke være kvalifisert for opptak til studiet:

• Anamnese med malignitet innen 3 år før oppstart av studiebehandling, med unntak av kreften som undersøkes i denne studien og maligniteter med en ubetydelig risiko for metastase eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90 %), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ eller stadium I livmorkreft

• Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Asymptomatiske pasienter med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

  • Målbar sykdom, i henhold til RECIST v1.1, må være tilstede utenfor CNS.
  • Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning.
  • Pasienten har ikke gjennomgått stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling, helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
  • Pasienten har ikke løpende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom.
  • Hvis pasienten får krampestillende behandling, anses dosen som stabil.
  • Metastaser er begrenset til lillehjernen eller den supratentoriale regionen (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg).
  • Det er ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling og oppstart av studiebehandling.
  • Asymptomatiske pasienter med CNS-metastaser nylig oppdaget ved screening er kvalifisert for studien etter å ha mottatt strålebehandling og/eller kirurgi, uten behov for å gjenta screening-hjerneskanningen.
• Historie om leptomeningeal sykdom

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, anti-fosfolipid antistoff syndrom, Wegener granulomatose, Guillain-syndrom, Guillain-syndrom Barré syndrom, eller multippel sklerose, med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT). Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som kan påvirke pasientsikkerheten
• Tidligere behandling for MPM
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eksacerbasjon) er kvalifisert for studien.
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
• Bruk av ethvert undersøkelsesmiddel innen 28 dager før studieregistrering
• Gravid eller ammende. Kvinnelige forsøkspersoner som ammer bør avbryte ammingen før den første dosen av studiebehandlingen og inntil minst hundre dager etter siste administrering av studiebehandlingen.
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
• Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-α [TNF-α]-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) kan være kvalifisert for studien etter at Medical Monitor-bekreftelse er innhentet.
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), inhalerte eller lavdose kortikosteroider for KOLS eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin-2) innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av studiebehandling
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen
• Enhver annen tilstand, enten fysisk eller psykologisk, eller rimelig mistanke om dette ved klinisk eller spesiell undersøkelse, som kontraindiserer bruken av atezolizumab, pemetrexed, cisplatin/karboplatin og/eller WT1/DC-vaksinasjon, eller kan påvirke pasientens etterlevelse negativt, eller kan plassere pasient med høyere risiko for potensielle behandlingskomplikasjoner.