Integrazione dell'inibitore PD-L1 Atezolizumab e della vaccinazione WT1/DC nel trattamento di prima linea a base di platino/pemetrexed per il mesotelioma pleurico maligno epitelioide (Immuno-MESODEC)

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere ammessi a partecipare allo studio:

• Consenso informato firmato
• Diagnosi con MPM epitelioide non resecabile istologicamente provato (stadio I-IV)
• Età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato
• Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0-1

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti al momento dello screening:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/μL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
  • Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 10^9/L (500/μL)
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L (100.000/μL) senza trasfusione
  • Emoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) I pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio
  • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN), con le seguenti eccezioni:
  • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 x ULN
  • Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: ALP ≤ 5 x ULN
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN con la seguente eccezione:
  • Pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina totale ≤ 3 x ULN
  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN
  • Albumina ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto normalizzato internazionale di protrombina (PT-INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 x ULN
• Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo allo screening
• Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening

• Test dell'anticorpo di superficie dell'epatite B positivo (HBsAb) allo screening o HBsAb negativo allo screening accompagnato da uno dei seguenti:

  • Anticorpo core dell'epatite B totale negativo (HBcAb)
  • Test HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo (secondo la definizione del laboratorio locale)
• Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test anticorpale HCV positivo seguito da un test dell'RNA dell'HCV negativo allo screening. Il test dell'RNA dell'HCV deve essere eseguito per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
• - Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo dello studio, come giudicato dal medico curante
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo al momento dello screening e accettare di utilizzare una contraccezione efficace (<1% tasso di fallimento all'anno) prima, durante e per almeno cinque mesi dopo l'ultima somministrazione di atezolizumab o almeno cento giorni dopo l'ultima somministrazione del vaccino WT1/DC (a seconda di quale dei due richieda più tempo). Gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace prima, durante e per almeno cento giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno idonei per l'ammissione allo studio:

• Storia di tumori maligni nei 3 anni precedenti l'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del tumore oggetto di indagine in questo studio e tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ trattato della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I

• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva. I pazienti asintomatici con lesioni del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
  • Il paziente non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
  • - Il paziente non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Il paziente non ha necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC.
  • Se il paziente è in terapia anticonvulsivante, la dose è considerata stabile.
  • Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
  • Non vi è evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e l'inizio del trattamento in studio.
  • I pazienti asintomatici con metastasi del SNC recentemente rilevate allo screening sono eleggibili per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia e/o intervento chirurgico, senza necessità di ripetere la scansione cerebrale di screening.
• Storia della malattia leptomeningea

• Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain- Sindrome di Barré, o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe avere un impatto sulla sicurezza del paziente
• Trattamento precedente per MPM
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)) sono ammissibili per lo studio.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• Incinta o allattamento. I soggetti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e fino ad almeno cento giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab.
• Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV
• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale-α [TNF-α]) nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) possono essere idonei per lo studio dopo aver ottenuto la conferma del Medical Monitor.
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per via inalatoria o a basso dosaggio per BPCO o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo, prima dell'inizio del trattamento in studio
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Qualsiasi altra condizione, sia fisica che psicologica, o ragionevole sospetto di ciò sulla base di indagini cliniche o speciali, che controindica l'uso di atezolizumab, pemetrexed, cisplatino/carboplatino e/o vaccinazione WT1/DC, o può influire negativamente sulla compliance del paziente, o può porre la paziente a più alto rischio di potenziali complicanze del trattamento.