Integração do inibidor de PD-L1 Atezolizumabe e vacinação WT1/DC no tratamento de primeira linha baseado em platina/pemetrexede para mesotelioma pleural maligno epitelioide (Immuno-MESODEC)

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para participar do estudo:

• Consentimento informado assinado
• Diagnóstico com MPM epitelioide irressecável comprovado histologicamente (estágio I-IV)
• Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-1

• Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos no momento da triagem:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/μL) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
  • Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 10^9/L (500/μL)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (100.000/μL) sem transfusão
  • Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) Os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério
  • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN), com as seguintes exceções:
  • Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 x LSN
  • Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN com a seguinte exceção:
  • Pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina total ≤ 3 x LSN
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN
  • Albumina ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: ração normalizada internacional de protrombina (PT-INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 x LSN
• Teste de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) negativo na triagem
• Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem

• Teste de anticorpo de superfície de hepatite B (HBsAb) positivo na triagem, ou HBsAb negativo na triagem acompanhado por um dos seguintes:

  • Anticorpo total negativo para hepatite B (HBcAb)
  • Teste de HBcAb total positivo seguido por um teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo (de acordo com a definição do laboratório local)
• Teste de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpo de HCV positivo seguido de teste de RNA de HCV negativo na triagem. O teste de HCV RNA deve ser realizado para pacientes com teste de anticorpo HCV positivo.
• Disposto e capaz de cumprir o protocolo do estudo, conforme julgado pelo médico assistente
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo no momento da triagem e concordar em usar contracepção eficaz (taxa de falha <1% ao ano) antes, durante e por pelo menos cinco meses após a última administração de atezolizumabe ou pelo menos cem dias após a última administração da vacina WT1/DC (o que demorar mais). Os homens devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes antes, durante e por pelo menos cem dias após a administração do último tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que preencherem qualquer um dos seguintes critérios não serão elegíveis para admissão no estudo:

• História de malignidade dentro de 3 anos antes do início do tratamento do estudo, com exceção do câncer sob investigação neste estudo e malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como adequadamente carcinoma in situ do colo do útero tratado, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I

• Metástases sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa do sistema nervoso central (SNC). Pacientes assintomáticos com lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

  • Doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC.
  • O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal.
  • O paciente não foi submetido a radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
  • O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doença do SNC.
  • Se o paciente estiver recebendo terapia anticonvulsivante, a dose é considerada estável.
  • As metástases estão limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (isto é, não há metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal).
  • Não há evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o início do tratamento do estudo.
  • Pacientes assintomáticos com metástases do SNC recentemente detectadas na triagem são elegíveis para o estudo após receberem radioterapia e/ou cirurgia, sem necessidade de repetir a varredura cerebral de triagem.
• Histórico de doença leptomeníngea

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave ou qualquer infecção ativa que possa afetar a segurança do paciente
• Tratamento prévio para MPM
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)) são elegíveis para o estudo.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Uso de qualquer agente experimental dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo
• Grávida ou amamentando. Indivíduos do sexo feminino que estejam amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e até pelo menos cem dias após a administração do último tratamento do estudo.
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe.
• Tratamento atual com terapia antiviral para HBV
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral-α [TNF-α]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) podem ser elegíveis para o estudo após a confirmação do Monitor Médico ter sido obtida.
  • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides inalatórios ou em baixa dose para DPOC ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Qualquer outra condição, seja física ou psicológica, ou suspeita razoável disso em investigação clínica ou especial, que contraindique o uso de atezolizumabe, pemetrexede, cisplatina/carboplatina e/ou vacinação WT1/DC, ou possa afetar negativamente a adesão do paciente, ou pode colocar o paciente com maior risco de complicações potenciais do tratamento.