Integration av PD-L1-hämmaren Atezolizumab och WT1/DC-vaccination i platina/pemetrexed-baserad förstahandsbehandling för epiteloid malignt pleuralt mesoteliom (Immuno-MESODEC)

Inklusionskriterier:

Försökspersoner måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade att delta i studien:

• Undertecknat informerat samtycke
• Diagnos med histologiskt bevisad epiteloid ooperbar MPM (stadium I-IV)
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke
• Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus 0-1

• Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna vid tidpunkten för screening:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/μL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
  • Antal lymfocyter ≥ 0,5 x 10^9/L (500/μL)
  • Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L (100 000/μL) utan transfusion
  • Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) Patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium
  • Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 x övre normalgränsen (ULN), med följande undantag:
  • Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT ≤ 5 x ULN
  • Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN med följande undantag:
  • Patienter med känd Gilberts sjukdom: totalt bilirubin ≤ 3 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Albumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: protrombin internationell normaliserad ration (PT-INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN
• Negativt humant immunbristvirus (HIV) test vid screening
• Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening

• Positivt hepatit B ytantikroppstest (HBsAb) vid screening, eller negativt HBsAb vid screening åtföljt av något av följande:

  • Negativ total hepatit B-kärnantikropp (HBcAb)
  • Positivt totalt HBcAb-test följt av ett negativt (enligt lokal laboratoriedefinition) hepatit B-virus (HBV) DNA-test
• Negativt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening, eller positivt HCV-antikroppstest följt av ett negativt HCV RNA-test vid screening. HCV RNA-testet måste utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest.
• Vill och kan följa studieprotokollet, enligt bedömning av den behandlande läkaren
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid tidpunkten för screening och samtycka till att använda effektiv preventivmetod (<1 % misslyckande per år) före, under och i minst fem månader efter den senaste administreringen av atezolizumab eller åtminstone hundra dagar efter den senaste administreringen av WT1/DC-vaccin (beroende på vilket som tar längre tid). Män måste gå med på att använda effektiva preventivmedel före, under och i minst hundra dagar efter den sista studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

Ämnen som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att vara berättigade till antagning till studien:

• Historik av malignitet inom 3 år före påbörjande av studiebehandling, med undantag för cancern som undersöks i denna studie och maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens > 90 %), såsom adekvat behandlat carcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer

• Symtomatiska, obehandlade eller aktivt fortskridande metastaser från centrala nervsystemet (CNS). Asymtomatiska patienter med behandlade CNS-lesioner är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

  • Mätbar sjukdom, enligt RECIST v1.1, måste finnas utanför CNS.
  • Patienten har ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning.
  • Patienten har inte genomgått stereotaktisk strålbehandling inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling, strålbehandling av helhjärna inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling eller neurokirurgisk resektion inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling.
  • Patienten har inget pågående behov av kortikosteroider som behandling för CNS-sjukdom.
  • Om patienten får antikonvulsiv behandling anses dosen vara stabil.
  • Metastaser är begränsade till lillhjärnan eller den supratentoriala regionen (dvs inga metastaser till mellanhjärnan, pons, medulla eller ryggmärg).
  • Det finns inga tecken på interimistisk progression mellan avslutad CNS-styrd terapi och påbörjande av studiebehandling.
  • Asymtomatiska patienter med CNS-metastaser som nyligen upptäckts vid screening är berättigade till studien efter att ha fått strålbehandling och/eller operation, utan att behöva upprepa screeningen av hjärnskanningen.
• Historik av leptomeningeal sjukdom

• Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, anti-fosfolipid antikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillain-syndrom, Guillain-syndrom Barrés syndrom, eller multipel skleros, med följande undantag:

  • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
    • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
• Signifikant hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
• Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien
• Allvarlig infektion inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation eller någon aktiv infektion som kan påverka patientsäkerheten
• Tidigare behandling för MPM
• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)) är berättigade till studien.
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Användning av något undersökningsmedel inom 28 dagar före studieregistrering
• Gravid eller ammande. Kvinnliga försökspersoner som ammar bör avbryta amningen före den första dosen av studiebehandlingen och till minst hundra dagar efter den sista studiebehandlingsadministrationen.
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
• Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV
• Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor-α [TNF-α]) inom 2 veckor före påbörjande av studiebehandling eller förväntan behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandlingen, med följande undantag:

  • Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) kan vara berättigade till studien efter att Medical Monitor-bekräftelse har erhållits.
  • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), inhalerade eller lågdos kortikosteroider för KOL eller astma, eller lågdos kortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin-2) inom 4 veckor eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider av läkemedlet, beroende på vilken som är längre, innan studiebehandlingen påbörjas
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen
• Alla andra tillstånd, antingen fysiska eller psykologiska, eller rimliga misstankar om detta vid klinisk eller speciell undersökning, som kontraindikerar användningen av atezolizumab, pemetrexed, cisplatin/karboplatin och/eller WT1/DC-vaccination, eller kan påverka patientens följsamhet negativt, eller kan placera patient med högre risk för potentiella behandlingskomplikationer.