PD-L1-estäjän atetsolitsumabin ja WT1/DC-rokotteen integrointi platina-/pemetreksedipohjaiseen epitelioidiseen pahanlaatuisen keuhkopussin mesoteliooman ensilinjan hoitoon (Immuno-MESODEC)

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkittavien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumus
• Diagnoosi histologisesti todistetulla epitelioidisella ei-leikkauksellisella MPM:llä (vaihe I-IV)
• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä
• Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskykytila ​​0-1

• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavien laboratoriotestitulosten perusteella, jotka on saatu seulonnan aikana:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (1500/μl) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää
  • Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 10^9/l (500/μl)
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10^9/l (100 000/μl) ilman verensiirtoa
  • Hemoglobiini ≥ 90 g/l (9 g/dl) Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN), seuraavin poikkeuksin:
  • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja ALAT ≤ 5 x ULN
  • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤ 5 x ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN seuraavalla poikkeuksella:
  • Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: kokonaisbilirubiini ≤ 3 x ULN
  • Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
  • Albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: protrombiinin kansainvälinen normalisoitu annos (PT-INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 x ULN
• Negatiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi seulonnassa
• Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa

• Positiivinen hepatiitti B -pinnan vasta-ainetesti (HBsAb) seulonnassa tai negatiivinen HBsAb seulonnassa, johon liittyy jompikumpi seuraavista:

  • Negatiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb)
  • Positiivinen kokonais-HBcAb-testi, jota seuraa negatiivinen (paikallisen laboratorion määritelmän mukaan) hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi
• Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa. HCV-RNA-testi on tehtävä potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.
• Halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimussuunnitelmaa hoitavan lääkärin arvioiden mukaan
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seulonnan aikana ja heidän tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä (epäonnistumisprosentti alle 1 % vuodessa) ennen viimeistä atetsolitsumabin antoa, sen aikana ja vähintään viiden kuukauden ajan sen jälkeen tai vähintään sata päivää viimeisen WT1/DC-rokotteen antamisen jälkeen (kumpi kestää kauemmin). Miesten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä ennen viimeistä tutkimushoitoa, sen aikana ja vähintään sata päivää sen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen:

• Pahanlaatuiset kasvaimet kolmen vuoden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta tässä tutkimuksessa tutkittavaa syöpää ja pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), esim. hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohtusyöpä

• Oireiset, hoitamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston etäpesäkkeet. Oireettomat potilaat, joilla on hoidettuja keskushermostovaurioita, ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • Mitattavissa olevan sairauden RECIST v1.1:n mukaan on oltava keskushermoston ulkopuolella.
  • Potilaalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa.
  • Potilaalle ei ole tehty stereotaktista sädehoitoa 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai neurokirurgista resektiota 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Potilaalla ei ole jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona.
  • Jos potilas saa kouristuksia estävää hoitoa, annosta pidetään vakaana.
  • Etäpesäkkeet rajoittuvat pikkuaivoon tai supratentoriaaliseen alueeseen (eli etäpesäkkeitä ei ole keskiaivoon, silmään, ydinytimeen tai selkäytimeen).
  • Ei ole näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja tutkimushoidon aloittamisen välillä.
  • Oireettomat potilaat, joilla on äskettäin seulonnassa havaittuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat osallistua tutkimukseen sädehoidon ja/tai leikkauksen jälkeen, eikä seulontaaivokuvausta tarvitse toistaa.
• Leptomeningeaalisen sairauden historia

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, anti-fosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain- Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
    • Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
• Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi tai mikä tahansa aktiivinen infektio, joka saattaa vaikuttaa potilasturvallisuuteen
• Aiempi hoito MPM:lle
• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
• Minkä tahansa tutkimusaineen käyttö 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Raskaana oleva tai imettävä. Imettävien naishenkilöiden tulee lopettaa imetys ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja vähintään sata päivää viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakoiminen atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.
• Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla
• Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä-α [TNF-α] -aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai ennakointia systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimushoidon aikana seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergian hoitoon), voivat olla kelvollisia tutkimukseen, kun Medical Monitor -vahvistus on saatu.
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka saivat mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), inhaloitavia tai pieniannoksisia kortikosteroideja keuhkoahtaumatautiin tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai interleukiini-2, mutta ei niihin rajoittuen) 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle
• Mikä tahansa muu fyysinen tai psyykkinen tila tai perusteltu epäily siitä kliinisen tai erityistutkimuksen perusteella, joka on vasta-aiheinen atetsolitsumabi-, pemetreksedi-, sisplatiini/karboplatiini- ja/tai WT1/DC-rokotuksen käytölle tai voi vaikuttaa negatiivisesti potilaan hoitomyöntyvyyteen tai saattaa aiheuttaa potilaalla, jolla on suurempi riski mahdollisille hoidon komplikaatioille.