Étude de phase 1/2 pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacodynamique du SEL-302 chez des sujets pédiatriques atteints de MMA (reiMMAgine)
Étude de phase 1/2 pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacodynamique du SEL-302 (MMA-101 après l'administration du SEL-110) chez des sujets pédiatriques atteints d'acidémie méthylmalonique isolée (MMA) de sous-type Mut
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le MMA est une erreur innée rare du métabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée. Malgré une stricte observance alimentaire et une surveillance et des soins vigilants, les personnes touchées ont des épisodes récurrents de maladie grave et développent des complications de différents systèmes organiques qui peuvent mettre leur vie en danger. Les greffes de foie peuvent aider, mais la thérapie par transfert de gènes pourrait offrir une option de traitement alternative. Cette étude sera une étude ouverte, à dose unique et monocentrique du SEL-302 consistant en deux thérapies expérimentales : une thérapie de transfert de gène qui utilise un virus inactif, appelé virus adéno-associé 8 (AAV8), pour délivrer le le gène MMUT au foie, en lui-même appelé MMA-101, et une immunothérapie appelée SEL-110, une forme nano-encapsulée de sirolimus.
L'étude recrutera deux cohortes traitant jusqu'à un total de 6 sujets.
Cohorte 1 : 3 adolescents (≥12 et <18 ans) Cohorte 2 : 3 enfants (≥3 et <12 ans, avec un poids corporel minimum de 15 kg)
La dose de MMA-101 administrée à chaque sujet sera de 1,0E13 vg/kg. Chaque progression vers le sujet suivant dosé dans l'étude sera examinée et approuvée par un comité de surveillance de la sécurité des données.
Le premier sujet de la Cohorte 1 ne recevra que MMA-101. Le deuxième sujet adolescent de la cohorte 1 sera traité avec 0,15 mg/kg de SEL-110 suivi de MMA-101 le jour 1 et de deux doses répétées de 0,15 mg/kg de SEL-110 aux jours 28 et 56. La dose de SEL-110 chez le troisième sujet de la Cohorte 1 peut être augmentée jusqu'à 0,3 mg/kg en fonction des résultats du deuxième sujet. Après évaluation de l'innocuité et de l'efficacité de la cohorte 1, la cohorte 2 sera lancée chez les enfants plus jeunes.
La dose de SEL-110 dans la cohorte 2 pour le premier sujet sera de 0,15 mg/kg de SEL-110 immédiatement avant la dose de MMA-101 le jour 1 et deux doses répétées de 0,15 mg/kg de SEL-110 le jour 28 et jour 56. La dose de SEL-110 chez le deuxième et le troisième sujet de la cohorte 2 peut être augmentée jusqu'à 0,3 mg/kg à une ou plusieurs des trois doses en fonction des résultats de tous les sujets précédemment traités.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité de la réduction des taux sériques d'acide méthylmalonique (sMMA) et de l'augmentation du test respiratoire d'oxydation du propionate de sodium 1-13C (POBT) seront évalués à un moment intermédiaire pour l'évaluation de l'innocuité (jour 84) et au critère d'évaluation principal du 1 année.
Tous les sujets seront surveillés de près pour la sécurité pendant la première année de l'étude, puis chaque année pendant 4 ans supplémentaires.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892 - MSC 1646
- National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge 3 à <18 ans au moment du consentement (assentiment si possible)
- Diagnostic confirmé d'acidémie méthylmalonique de type MMUT par test de génétique moléculaire
Diagnostic clinique et biochimique de l'AMM sévère tel que défini par :
- Niveau de sMMA entre 100 et 3 000 μmol/L
- Antécédents cliniques compatibles avec une MMA sévère
- Les sujets doivent avoir complètement récupéré de toute hospitalisation pour acidocétose métabolique ou chirurgie au moins 4 semaines avant le début de la période de dépistage.
- Le parent ou le tuteur légal est disposé et capable de fournir un consentement éclairé. Le consentement écrit sera obtenu des mineurs de plus de sept ans dans la mesure du possible.
- Le sujet et le soignant doivent être disposés à se conformer aux évaluations liées à l'étude et à respecter les considérations relatives au mode de vie pendant toute la durée de l'étude.
Critère d'exclusion:
- Antécédents de toute transplantation d'organe.
- Activité enzymatique hépatique MMUT élevée dans la plage observée chez les sujets sains ou les patients MMA après une greffe hépatique corrective, comme en témoignent les niveaux de POBT.
- Présence de Nab contre AAV8 ou polyéthylène glycol (PEG)
- Un débit de filtration glomérulaire estimé (DFG)<45 mL/min/1,73 m2 (<maladie rénale chronique stade 3a)
- Hémoglobine <10 g/dL
- Numération plaquettaire <100 000 par mm3
- Antécédents de toute affection maligne ou immunodéprimée.
- Antécédents d'anaphylaxie ou de réaction allergique grave à la pharmacothérapie, aux aliments, au PEG ou aux polysorbates.
- A déjà reçu des traitements de thérapie génique ou d'acide ribonucléique messager (ARNm) pour MMA.
- Participation à un essai clinique d'un autre agent expérimental (thérapie non génique ou ARNm) dans les 30 jours précédant le dépistage, ou dans les 5 demi-vies d'élimination de l'agent expérimental, selon la plus longue.
Remarque : des critères d'inclusion/exclusion supplémentaires peuvent s'appliquer, selon le protocole.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte 1 - Adolescents
Perfusion IV de MMA-101 chez le premier patient le jour 1 Perfusion IV de SEL-302 chez les deuxième et troisième patients le jour 1, suivie de deux doses répétées de SEL-110 le jour 28 et le jour 56 Adolescents âgés de ≥ 12 ans et < 18
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Médicament SEL-302 : MMA-101 (1,0E13 vg/kg) Médicament : SEL-110 (0,15 mg/kg ou jusqu'à 0,3 mg/kg) Autres noms: SEL-110.36, ImmTOR
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte 2 - Enfants
Perfusion IV de SEL-302 chez tous les patients le jour 1, suivie de deux doses répétées de SEL-110 les jours 28 et 56 Enfants âgés de ≥ 3 et < 12 ans
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Médicament SEL-302 : MMA-101 (1,0E13 vg/kg) Médicament : SEL-110 (0,15 mg/kg ou jusqu'à 0,3 mg/kg) Autres noms: SEL-110.36, ImmTOR
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sécurité et tolérabilité du SEL-302
Délai: De l'administration initiale de SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Incidence et gravité de tous les événements indésirables (EI), des EI survenus sous traitement (TEAE) et des événements indésirables graves (SAE) et leur relation avec le SEL-302 (MMA-101 ou SEL-110) Période : À partir de l'administration initiale du SEL -302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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De l'administration initiale de SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Activité PD du SEL-302
Délai: Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Mesurer le changement des niveaux de sMMA au jour 84 (critère intermédiaire pour l'évaluation de la sécurité) et à la fin de la période d'étude d'un an (critère principal) et évalué chaque année pendant les 4 années de suivi à long terme.
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Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Activité PD du SEL-302
Délai: Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Mesurer l'évolution du POBT sodique 1-13C au jour 84 (critère d'évaluation intermédiaire pour l'évaluation de la sécurité) et à la fin de la période d'étude d'un an (critère d'évaluation principal) et évalué chaque année pendant les 4 années de suivi à long terme.
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Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Évaluer le changement des titres d'anticorps neutralisants (Nab) pour le MMA-101 avec le traitement du SEL-110
Délai: Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Mesurez les titres sériques de Nab à partir de la ligne de base à plusieurs moments après le traitement au jour 28, au jour 56 et au jour 84.
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Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration plasmatique maximale (Cmax) de sirolimus
Délai: Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 84 jours après l'administration de SEL-110.
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Mesure de la Cmax du sirolimus à la première, deuxième et troisième dose de SEL-110. Délai : Du traitement initial avec le SEL-302 jusqu'à 84 jours après l'administration du SEL-110. |
Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 84 jours après l'administration de SEL-110.
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Aire sous la courbe (ASC) du sirolimus
Délai: Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 84 jours après l'administration de SEL-110.
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Mesure de l'ASC du sirolimus à la première, deuxième et troisième dose de SEL-110.
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Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 84 jours après l'administration de SEL-110.
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Résultats pour les patients évalués par la fréquence et la gravité des événements cliniques spécifiés
Délai: Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Enregistrement des résultats des patients concernant la crise métabolique nécessitant des modifications diététiques en cas de maladie, une hospitalisation et le besoin d'être référé pour une greffe de foie, de rein ou de foie / rein.
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Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Version abrégée sur la qualité de vie de l'Organisation mondiale de la Santé (WHOQoL-BREF)
Délai: Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Évaluer le changement par rapport au départ dans les mesures de la qualité de vie rapportées par les patients à l'aide du WHOQoL-BREF (sur une échelle numérique de 0 à 100, une valeur inférieure indiquant un résultat pire).
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Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Entretien avec Zarit Burden
Délai: Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Évaluer le changement par rapport au départ dans les mesures de la qualité de vie rapportées par les patients à l'aide de l'entretien Zarit Burden (sur une échelle numérique de 0 à 48, le plus élevé indiquant un plus grand fardeau)
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Du traitement initial avec SEL-302 jusqu'à 5 ans pour un suivi à long terme.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- SEL-302.101
- 000957-HG (Autre identifiant: NHGRI)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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