Estudio de fase 1/2 para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacodinámica de SEL-302 en sujetos pediátricos con MMA (reiMMAgine)
Estudio de fase 1/2 para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacodinámica de SEL-302 (MMA-101 después de la administración de SEL-110) en sujetos pediátricos con acidemia metilmalónica aislada (MMA) del subtipo Mut
Descripción general del estudio
Descripción detallada
MMA es un raro error innato del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. A pesar de la estricta adherencia a la dieta y el control y la atención vigilantes, las personas afectadas tienen episodios recurrentes de enfermedad grave y desarrollan complicaciones en diferentes sistemas de órganos que pueden poner en peligro la vida. Los trasplantes de hígado pueden ayudar, pero la terapia de transferencia de genes podría ofrecer una opción de tratamiento alternativa. Este estudio será un estudio abierto, de dosis única y de un solo centro de SEL-302 que consistirá en dos terapias de investigación: una terapia de transferencia de genes que utiliza un virus inactivo, llamado virus adenoasociado 8 (AAV8), para administrar el gen MMUT al hígado, por sí mismo llamado MMA-101, y una inmunoterapia llamada SEL-110, una forma nanoencapsulada de sirolimus.
El estudio inscribirá a dos cohortes que tratarán hasta un total de 6 sujetos.
Cohorte 1: 3 adolescentes (≥12 y <18 años) Cohorte 2: 3 niños (≥3 y <12 años, con un peso corporal mínimo de 15 kg)
La dosis de MMA-101 administrada a cada sujeto será de 1,0E13 vg/kg. Cada progresión al siguiente sujeto dosificado en el estudio será revisada y aprobada por un comité de monitoreo de seguridad de datos.
El primer sujeto de la Cohorte 1 recibirá solo MMA-101. El segundo sujeto adolescente de la cohorte 1 será tratado con 0,15 mg/kg de SEL-110 seguido de MMA-101 el día 1 y dos dosis repetidas de 0,15 mg/kg de SEL-110 los días 28 y 56. La dosis de SEL-110 en el tercer sujeto de la Cohorte 1 puede aumentarse hasta 0,3 mg/kg según los resultados del segundo sujeto. Después de la evaluación de la seguridad y la eficacia de la Cohorte 1, la Cohorte 2 se iniciará en niños más pequeños.
La dosis de SEL-110 en la Cohorte 2 para el primer sujeto será de 0,15 mg/kg de SEL-110 inmediatamente antes de la dosis de MMA-101 el Día 1 y dos dosis repetidas de 0,15 mg/kg de SEL-110 el Día 28 y Día 56. La dosis de SEL-110 en el segundo y tercer sujeto de la Cohorte 2 se puede aumentar hasta 0,3 mg/kg en una o más de las tres dosis según los resultados de todos los sujetos tratados previamente.
Los criterios de valoración principales de eficacia de reducción de los niveles séricos de ácido metilmalónico (sMMA) y aumentos en la prueba de aliento con oxidación de propionato de sodio 1-13C (POBT) se evaluarán en un punto de tiempo intermedio para la evaluación de seguridad (Día 84) y en el criterio de valoración principal de 1 año.
Todos los sujetos serán monitoreados de cerca por seguridad durante el primer año del estudio y luego anualmente durante 4 años adicionales.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892 - MSC 1646
- National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad de 3 a <18 años en el momento del consentimiento (asentimiento cuando sea posible)
- Diagnóstico confirmado de acidemia metilmalónica tipo MMUT mediante pruebas de genética molecular
Diagnóstico clínico y bioquímico de MMA grave definido por:
- Nivel de sMMA entre 100 y 3000 μmol/L
- Una historia clínica compatible con MMA grave
- Los sujetos deben haberse recuperado por completo de cualquier hospitalización por cetoacidosis metabólica o cirugía al menos 4 semanas antes del inicio del período de selección.
- Los padres o tutores legales están dispuestos y son capaces de dar su consentimiento informado. Se obtendrá el consentimiento por escrito de los menores mayores de siete años siempre que sea posible.
- El sujeto y el cuidador deben estar dispuestos a cumplir con las evaluaciones relacionadas con el estudio y adherirse a las consideraciones de estilo de vida durante la duración del estudio.
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de algún trasplante de órganos.
- Alta actividad enzimática hepática MMUT en el rango observado en sujetos sanos o pacientes con MMA después de un trasplante de hígado correctivo, como lo demuestran los niveles de POBT.
- Presencia de Nab frente a AAV8 o polietilenglicol (PEG)
- Una tasa de filtración glomerular estimada (TFG) <45 ml/min/1,73 m2 (<enfermedad renal crónica estadio 3a)
- Hemoglobina <10 g/dL
- Recuento de plaquetas <100.000 por mm3
- Antecedentes de cualquier malignidad o condición inmunocomprometida.
- Antecedentes de anafilaxia o reacción alérgica severa a la terapia con medicamentos, alimentos, PEG o polisorbatos.
- Recibió previamente terapia génica o tratamientos con ácido ribonucleico mensajero (ARNm) para MMA.
- Participó en un ensayo clínico de otro agente en investigación (terapia no génica o de ARNm) dentro de los 30 días anteriores a la selección, o dentro de las 5 vidas medias de eliminación del agente en investigación, lo que sea más largo.
Nota: se pueden aplicar criterios de inclusión/exclusión adicionales, según el protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte 1 - Adolescentes
Infusión IV de MMA-101 en el primer paciente el día 1 Infusión IV de SEL-302 en el segundo y tercer paciente el día 1, seguida de dos dosis repetidas de SEL-110 el día 28 y el día 56 Adolescentes de ≥12 años y < 18
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Fármaco SEL-302: MMA-101 (1,0E13 vg/kg) Fármaco: SEL-110 (0,15 mg/kg o hasta 0,3 mg/kg) Otros nombres: SEL-110.36, ImmTOR
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte 2 - Niños
Infusión IV de SEL-302 en todos los pacientes el día 1, seguida de dos dosis repetidas de SEL-110 el día 28 y el día 56 Niños de ≥3 y <12 años
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Fármaco SEL-302: MMA-101 (1,0E13 vg/kg) Fármaco: SEL-110 (0,15 mg/kg o hasta 0,3 mg/kg) Otros nombres: SEL-110.36, ImmTOR
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad y tolerabilidad de SEL-302
Periodo de tiempo: Desde la administración inicial de SEL-302 hasta 5 años para seguimiento a largo plazo.
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Incidencia y gravedad de todos los eventos adversos (AE), AE emergentes del tratamiento (TEAE) y eventos adversos graves (SAE) y su relación con SEL-302 (MMA-101 o SEL-110) Plazo: Desde la administración inicial de SEL -302 hasta 5 años para seguimiento a largo plazo.
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Desde la administración inicial de SEL-302 hasta 5 años para seguimiento a largo plazo.
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Actividad de DP de SEL-302
Periodo de tiempo: Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 5 años para seguimiento a largo plazo.
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Mida el cambio en los niveles de sMMA en el día 84 (criterio de valoración intermedio para la evaluación de seguridad) y al final del período de estudio de 1 año (criterio de valoración principal) y evalúe anualmente durante los 4 años de seguimiento a largo plazo.
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Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 5 años para seguimiento a largo plazo.
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Actividad de DP de SEL-302
Periodo de tiempo: Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 5 años para seguimiento a largo plazo.
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Mida el cambio en la POBT de sodio 1-13C en el día 84 (criterio de valoración intermedio para la evaluación de la seguridad) y al final del período de estudio de 1 año (criterio de valoración principal) y evalúe anualmente durante los 4 años de seguimiento a largo plazo.
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Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 5 años para seguimiento a largo plazo.
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Evaluar el cambio en los títulos de anticuerpos neutralizantes (Nab) para MMA-101 con el tratamiento de SEL-110
Periodo de tiempo: Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 5 años para seguimiento a largo plazo.
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Mida los títulos séricos de Nab desde el inicio en múltiples puntos de tiempo después del tratamiento en el día 28, el día 56 y el día 84.
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Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 5 años para seguimiento a largo plazo.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentración plasmática máxima (Cmax) de sirolimus
Periodo de tiempo: Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 84 días después de la administración de SEL-110.
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Medición de la Cmax de sirolimus en la primera, segunda y tercera dosis de SEL-110. Plazo: desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 84 días después de la administración de SEL-110. |
Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 84 días después de la administración de SEL-110.
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Área bajo la curva (AUC) de sirolimus
Periodo de tiempo: Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 84 días después de la administración de SEL-110.
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Medición del AUC de sirolimus en la primera, segunda y tercera dosis de SEL-110.
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Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 84 días después de la administración de SEL-110.
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Resultados de los pacientes evaluados por la frecuencia y la gravedad de eventos clínicos específicos
Periodo de tiempo: Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 5 años para seguimiento a largo plazo.
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Registro de los resultados de los pacientes con respecto a la crisis metabólica que necesitan modificaciones dietéticas en días de enfermedad, hospitalización y necesidad de derivación para trasplante de hígado, riñón o hígado/riñón.
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Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 5 años para seguimiento a largo plazo.
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Versión breve sobre calidad de vida de la Organización Mundial de la Salud (WHOQoL-BREF)
Periodo de tiempo: Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 5 años para un seguimiento a largo plazo.
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Evaluar el cambio desde el inicio en las medidas de calidad de vida notificadas por el paciente utilizando el WHOQoL-BREF (en una escala numérica de 0 a 100, donde el valor más bajo indica un peor resultado).
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Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 5 años para un seguimiento a largo plazo.
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Entrevista con Zarit Burden
Periodo de tiempo: Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 5 años para un seguimiento a largo plazo.
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Evaluar el cambio desde el inicio en las medidas de calidad de vida informadas por el paciente utilizando la Entrevista de Zarit Burden (en una escala numérica de 0 a 48, donde más alto indica una mayor carga)
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Desde el tratamiento inicial con SEL-302 hasta 5 años para un seguimiento a largo plazo.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- SEL-302.101
- 000957-HG (Otro identificador: NHGRI)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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