Studio di fase 1/2 per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacodinamica di SEL-302 in soggetti pediatrici con MMA (reiMMAgine)
Studio di fase 1/2 per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacodinamica di SEL-302 (MMA-101 dopo la somministrazione di SEL-110) in soggetti pediatrici con acidemia metilmalonica (MMA) isolata sottotipo mutante
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
L'MMA è un raro errore congenito del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata. Nonostante la stretta aderenza alla dieta e il monitoraggio e la cura vigili, le persone colpite hanno episodi ricorrenti di malattia grave e sviluppano complicanze da diversi sistemi di organi che possono essere pericolose per la vita. I trapianti di fegato possono aiutare, ma la terapia di trasferimento genico potrebbe offrire un'opzione terapeutica alternativa. Questo studio sarà uno studio in aperto, dose singola, centro singolo di SEL-302 costituito da due terapie investigative: una terapia di trasferimento genico che utilizza un virus inattivo, chiamato virus adeno-associato 8 (AAV8), per fornire il gene MMUT al fegato, di per sé chiamato MMA-101, e un'immunoterapia chiamata SEL-110, una forma nano-incapsulata di sirolimus.
Lo studio arruolerà due coorti trattando fino a un totale di 6 soggetti.
Coorte 1: 3 adolescenti (≥12 e <18 anni) Coorte 2: 3 bambini (≥3 e <12 anni, con un peso corporeo minimo di 15 kg)
La dose di MMA-101 somministrata a ciascun soggetto sarà di 1.0E13 vg/kg. Ogni passaggio al soggetto successivo somministrato nello studio sarà esaminato e approvato da un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati.
Il primo soggetto della Coorte 1 riceverà solo MMA-101. Il secondo soggetto adolescente nella coorte 1 sarà trattato con 0,15 mg/kg di SEL-110 seguito da MMA-101 il giorno 1 e due dosi ripetute di 0,15 mg/kg di SEL-110 al giorno 28 e al giorno 56. La dose di SEL-110 nel terzo soggetto della Coorte 1 può essere aumentata fino a 0,3 mg/kg a seconda dei risultati del secondo soggetto. Dopo la valutazione della sicurezza e dell'efficacia della coorte 1, la coorte 2 verrà avviata nei bambini più piccoli.
La dose di SEL-110 nella coorte 2 per il primo soggetto sarà di 0,15 mg/kg di SEL-110 immediatamente prima della dose di MMA-101 il giorno 1 e due dosi ripetute di 0,15 mg/kg di SEL-110 al giorno 28 e giorno 56. La dose di SEL-110 nel secondo e terzo soggetto della Coorte 2 può essere aumentata fino a 0,3 mg/kg a una o più delle tre dosi in base ai risultati di tutti i soggetti precedentemente trattati.
Gli endpoint primari di efficacia della riduzione dei livelli sierici di acido metilmalonico (sMMA) e degli aumenti del breath test all'ossidazione del propionato di sodio 1-13C (POBT) saranno valutati a un punto temporale intermedio per la valutazione della sicurezza (giorno 84) e all'endpoint primario di 1 anno.
Tutti i soggetti saranno monitorati attentamente per la sicurezza per il primo anno dello studio e poi annualmente per altri 4 anni.
Tipo di studio
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892 - MSC 1646
- National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età da 3 a <18 anni al momento del consenso (assenso ove possibile)
- Diagnosi confermata di acidemia metilmalonica di tipo MMUT mediante test genetici molecolari
Diagnosi clinica e biochimica di MMA grave come definita da:
- livello di sMMA compreso tra 100 e 3.000 μmol/L
- Una storia clinica coerente con grave MMA
- I soggetti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi ricovero per chetoacidosi metabolica o intervento chirurgico almeno 4 settimane prima dell'inizio del periodo di screening.
- Il genitore o il tutore legale sono disposti e in grado di fornire il consenso informato. Il consenso scritto sarà ottenuto da minori di età superiore ai sette anni, ove possibile.
- Il soggetto e il caregiver devono essere disposti a rispettare le valutazioni relative allo studio e ad aderire alle considerazioni sullo stile di vita per tutta la durata dello studio.
Criteri di esclusione:
- Storia di qualsiasi trapianto di organi.
- Elevata attività enzimatica epatica MMUT nell'intervallo osservato in soggetti sani o pazienti MMA dopo trapianto di fegato correttivo, come dimostrato dai livelli di POBT.
- Presenza di Nab contro AAV8 o polietilenglicole (PEG)
- Una velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) <45 ml/min/1,73 m2 (<malattia renale cronica stadio 3a)
- Emoglobina <10 g/dL
- Conta piastrinica <100.000 per mm3
- Storia di qualsiasi tumore maligno o condizione immunocompromettente.
- Storia di anafilassi o grave reazione allergica alla terapia farmacologica, alimenti, PEG o polisorbati.
- Precedentemente ricevuto terapia genica o trattamenti con acido ribonucleico messaggero (mRNA) per MMA.
- - Partecipazione a una sperimentazione clinica di un altro agente sperimentale (terapia non genica o mRNA) entro 30 giorni prima dello screening o entro 5 emivite di eliminazione dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo.
Nota: potrebbero essere applicati criteri di inclusione/esclusione aggiuntivi, per protocollo.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Coorte 1 - Adolescenti
Infusione endovenosa di MMA-101 nel primo paziente il giorno 1 Infusione endovenosa di SEL-302 nel secondo e terzo paziente il giorno 1, seguita da due dosi ripetute di SEL-110 il giorno 28 e il giorno 56 Adolescenti di età ≥12 e < 18
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Droga SEL-302: MMA-101 (1.0E13 vg/kg) Farmaco: SEL-110 (0,15 mg/kg o fino a 0,3 mg/kg) Altri nomi: SEL-110.36, ImmTOR
Altri nomi:
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Sperimentale: Coorte 2 - Bambini
Infusione endovenosa di SEL-302 in tutti i pazienti al giorno 1, seguita da due dosi ripetute di SEL-110 al giorno 28 e al giorno 56 Bambini di età ≥3 e <12
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Droga SEL-302: MMA-101 (1.0E13 vg/kg) Farmaco: SEL-110 (0,15 mg/kg o fino a 0,3 mg/kg) Altri nomi: SEL-110.36, ImmTOR
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sicurezza e tollerabilità di SEL-302
Lasso di tempo: Dalla somministrazione iniziale di SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Incidenza e gravità di tutti gli eventi avversi (AE), eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) ed eventi avversi gravi (SAE) e loro relazione con SEL-302 (MMA-101 o SEL-110) Periodo: dalla somministrazione iniziale di SEL -302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Dalla somministrazione iniziale di SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Attività PD di SEL-302
Lasso di tempo: Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Misurare la variazione dei livelli di sMMA al giorno 84 (endpoint intermedio per la valutazione della sicurezza) e alla fine del periodo di studio di 1 anno (endpoint primario) e valutata annualmente durante i 4 anni di follow-up a lungo termine.
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Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Attività PD di SEL-302
Lasso di tempo: Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Misurare la variazione del POBT di sodio 1-13C al giorno 84 (endpoint intermedio per la valutazione della sicurezza) e alla fine del periodo di studio di 1 anno (endpoint primario) e valutata annualmente durante i 4 anni di follow-up a lungo termine.
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Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Valutare il cambiamento nei titoli di anticorpi neutralizzanti (Nab) per MMA-101 con il trattamento di SEL-110
Lasso di tempo: Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Misurare i titoli sierici Nab dal basale in più punti temporali dopo il trattamento il giorno 28, il giorno 56 e il giorno 84.
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Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Concentrazione plasmatica massima (Cmax) di sirolimus
Lasso di tempo: Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 84 giorni dopo la somministrazione di SEL-110.
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Misurazione della Cmax di sirolimus alla prima, seconda e terza dose di SEL-110. Lasso di tempo: dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 84 giorni dopo la somministrazione di SEL-110. |
Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 84 giorni dopo la somministrazione di SEL-110.
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Area sotto la curva (AUC) di sirolimus
Lasso di tempo: Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 84 giorni dopo la somministrazione di SEL-110.
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Misurazione dell'AUC di sirolimus alla prima, seconda e terza dose di SEL-110.
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Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 84 giorni dopo la somministrazione di SEL-110.
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Esiti dei pazienti valutati in base alla frequenza e alla gravità degli eventi clinici specificati
Lasso di tempo: Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Registrazione degli esiti dei pazienti relativi a crisi metaboliche che necessitano di modifiche dietetiche durante il giorno di malattia, ricovero in ospedale e necessità di rinvio per trapianto di fegato, rene o fegato/rene.
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Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Versione sintetica della qualità della vita dell'Organizzazione mondiale della sanità (WHOQoL-BREF)
Lasso di tempo: Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Valutare il cambiamento rispetto al basale nelle misurazioni della qualità della vita riferite dal paziente utilizzando il WHOQoL-BREF (su una scala numerica da 0 a 100, con valori inferiori che indicano un esito peggiore).
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Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Intervista a Zarit Burden
Lasso di tempo: Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Valutare il cambiamento rispetto al basale nelle misurazioni della qualità della vita riferite dal paziente utilizzando l'intervista Zarit Burden (su una scala numerica da 0 a 48, dove più alto indica un carico maggiore)
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Dal trattamento iniziale con SEL-302 fino a 5 anni per il follow-up a lungo termine.
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- SEL-302.101
- 000957-HG (Altro identificatore: NHGRI)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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