Phase-1/2-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakodynamik von SEL-302 bei pädiatrischen Probanden mit MMA (reiMMAgine)
Phase-1/2-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakodynamik von SEL-302 (MMA-101 nach Verabreichung von SEL-110) bei pädiatrischen Probanden mit Mut-Subtyp isolierter Methylmalonazidämie (MMA)
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
MMA ist eine seltene angeborene Störung des Stoffwechsels verzweigtkettiger Aminosäuren. Trotz strikter Einhaltung der Ernährungsvorschriften und sorgfältiger Überwachung und Pflege leiden betroffene Personen unter wiederkehrenden schweren Krankheitsschüben und entwickeln Komplikationen verschiedener Organsysteme, die lebensbedrohlich sein können. Lebertransplantationen können helfen, aber die Gentransfertherapie könnte eine alternative Behandlungsoption bieten. Bei dieser Studie handelt es sich um eine unverblindete Single-Dosis-Single-Center-Studie mit SEL-302, die aus zwei Untersuchungstherapeutika besteht: einer Gentransfertherapie, bei der ein inaktives Virus, das sogenannte Adeno-assoziierte Virus 8 (AAV8), verwendet wird, um die MMUT-Gen in die Leber, selbst MMA-101 genannt, und eine Immuntherapie namens SEL-110, eine nanoeingekapselte Form von Sirolimus.
Die Studie wird zwei Kohorten einschreiben, die bis zu insgesamt 6 Probanden behandeln.
Kohorte 1: 3 Jugendliche (≥12 und <18 Jahre) Kohorte 2: 3 Kinder (≥3 und <12 Jahre, mit einem Mindestkörpergewicht von 15 kg)
Die jedem Subjekt verabreichte Dosis von MMA-101 beträgt 1,0E13 vg/kg. Jeder Übergang zum nächsten Probanden, dem in der Studie eine Dosis verabreicht wird, wird von einem Überwachungsausschuss für Datensicherheit überprüft und genehmigt.
Das erste Subjekt in Kohorte 1 erhält nur MMA-101. Der zweite jugendliche Proband in Kohorte 1 wird mit 0,15 mg/kg SEL-110 behandelt, gefolgt von MMA-101 an Tag 1 und zwei Wiederholungsdosen von 0,15 mg/kg SEL-110 an Tag 28 und Tag 56. Die Dosis von SEL-110 beim dritten Probanden in Kohorte 1 kann abhängig von den Ergebnissen des zweiten Probanden auf bis zu 0,3 mg/kg erhöht werden. Nach der Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Kohorte 1 wird mit Kohorte 2 bei jüngeren Kindern begonnen.
Die Dosis von SEL-110 in Kohorte 2 für das erste Subjekt beträgt 0,15 mg/kg SEL-110 unmittelbar vor der Dosis von MMA-101 an Tag 1 und zwei Wiederholungsdosen von 0,15 mg/kg SEL-110 am Tag 28. und 56. Tag. Die Dosis von SEL-110 beim zweiten und dritten Probanden in Kohorte 2 kann in Abhängigkeit von den Ergebnissen aller zuvor behandelten Probanden bei einer oder mehreren der drei Dosen auf bis zu 0,3 mg/kg erhöht werden.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte der Senkung der Serumspiegel von Methylmalonsäure (sMMA) und Erhöhungen im 1-13C-Natriumpropionat-Oxidations-Atemtest (POBT) werden zu einem vorläufigen Zeitpunkt für die Sicherheitsbewertung (Tag 84) und am primären Endpunkt von 1 bewertet Jahr.
Alle Probanden werden im ersten Jahr der Studie und dann jährlich für weitere 4 Jahre engmaschig auf Sicherheit überwacht.
Studientyp
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892 - MSC 1646
- National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter 3 bis <18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung (Zustimmung, wo möglich)
- Bestätigte Diagnose einer Methylmalonazidämie vom MMUT-Typ durch molekulargenetische Untersuchung
Klinische und biochemische Diagnose schwerer MMA wie definiert durch:
- sMMA-Level zwischen 100 und 3.000 μmol/L
- Eine klinische Vorgeschichte, die mit schwerer MMA übereinstimmt
- Die Probanden müssen sich mindestens 4 Wochen vor Beginn des Screeningzeitraums vollständig von einem Krankenhausaufenthalt wegen metabolischer Ketoazidose oder einer Operation erholt haben.
- Eltern oder Erziehungsberechtigte sind bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben. Von Minderjährigen, die älter als sieben Jahre sind, wird nach Möglichkeit eine schriftliche Zustimmung eingeholt.
- Der Proband und die Pflegekraft müssen bereit sein, studienbezogene Beurteilungen einzuhalten und sich während der gesamten Studiendauer an Überlegungen zum Lebensstil zu halten.
Ausschlusskriterien:
- Geschichte einer Organtransplantation.
- Hohe enzymatische Aktivität der MMUT-Leber in dem Bereich, der bei gesunden Probanden oder MMA-Patienten nach einer korrektiven Lebertransplantation beobachtet wird, wie durch POBT-Spiegel gezeigt.
- Vorhandensein von Nab gegen AAV8 oder Polyethylenglykol (PEG)
- Eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 45 ml/min/1,73 m2 (<chronische Nierenerkrankung Stadium 3a)
- Hämoglobin < 10 g/dl
- Thrombozytenzahl < 100.000 pro mm3
- Vorgeschichte einer bösartigen oder immunschwächenden Erkrankung.
- Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder schwere allergische Reaktion auf medikamentöse Therapie, Nahrungsmittel, PEG oder Polysorbate.
- Zuvor erhaltene Gentherapie oder Boten-Ribonukleinsäure (mRNA)-Behandlungen für MMA.
- Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem anderen (Nicht-Gen- oder mRNA-Therapie) Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder innerhalb von 5 Eliminationshalbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
Hinweis: Je nach Protokoll können zusätzliche Einschluss-/Ausschlusskriterien gelten.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Kohorte 1 - Jugendliche
IV-Infusion von MMA-101 beim ersten Patienten an Tag 1 IV-Infusion von SEL-302 beim zweiten und dritten Patienten an Tag 1, gefolgt von zwei Wiederholungsdosen von SEL-110 an Tag 28 und Tag 56 Jugendliche im Alter von ≥ 12 und < 18
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SEL-302 Medikament: MMA-101 (1,0E13 vg/kg) Medikament: SEL-110 (0,15 mg/kg oder bis zu 0,3 mg/kg) Andere Namen: SEL-110.36, ImmTOR
Andere Namen:
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Experimental: Kohorte 2 - Kinder
IV-Infusion von SEL-302 bei allen Patienten an Tag 1, gefolgt von zwei Wiederholungsdosen von SEL-110 an Tag 28 und Tag 56. Kinder im Alter von ≥ 3 und < 12
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SEL-302 Medikament: MMA-101 (1,0E13 vg/kg) Medikament: SEL-110 (0,15 mg/kg oder bis zu 0,3 mg/kg) Andere Namen: SEL-110.36, ImmTOR
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Sicherheit und Verträglichkeit von SEL-302
Zeitfenster: Von der Erstverabreichung von SEL-302 bis zu 5 Jahren für die Langzeitnachsorge.
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Inzidenz und Schweregrad aller unerwünschten Ereignisse (AEs), behandlungsbedingter UEs (TEAEs) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) und ihre Beziehung zu SEL-302 (MMA-101 oder SEL-110) Zeitrahmen: Ab der ersten Verabreichung von SEL -302 bis zu 5 Jahre bei Langzeitnachsorge.
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Von der Erstverabreichung von SEL-302 bis zu 5 Jahren für die Langzeitnachsorge.
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PD-Aktivität von SEL-302
Zeitfenster: Von der Erstbehandlung mit SEL-302 bis zu 5 Jahren für die Langzeitnachsorge.
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Messen Sie die Veränderung der sMMA-Spiegel an Tag 84 (vorläufiger Endpunkt für die Sicherheitsbewertung) und am Ende des 1-jährigen Studienzeitraums (primärer Endpunkt) und jährlich während der 4 Jahre der Langzeitnachbeobachtung.
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Von der Erstbehandlung mit SEL-302 bis zu 5 Jahren für die Langzeitnachsorge.
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PD-Aktivität von SEL-302
Zeitfenster: Von der Erstbehandlung mit SEL-302 bis zu 5 Jahren für die Langzeitnachsorge.
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Messen Sie die Veränderung des 1-13C-Natrium-POBT an Tag 84 (vorläufiger Endpunkt für die Sicherheitsbewertung) und am Ende des einjährigen Studienzeitraums (primärer Endpunkt) und jährlich während der 4 Jahre der Langzeitnachbeobachtung.
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Von der Erstbehandlung mit SEL-302 bis zu 5 Jahren für die Langzeitnachsorge.
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Bewerten Sie die Veränderung der Titer neutralisierender Antikörper (Nab) für MMA-101 bei Behandlung mit SEL-110
Zeitfenster: Von der Erstbehandlung mit SEL-302 bis zu 5 Jahren für die Langzeitnachsorge.
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Messen Sie die Nab-Serumtiter vom Ausgangswert zu mehreren Zeitpunkten nach der Behandlung an Tag 28, Tag 56 und Tag 84.
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Von der Erstbehandlung mit SEL-302 bis zu 5 Jahren für die Langzeitnachsorge.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Sirolimus
Zeitfenster: Von der anfänglichen Behandlung mit SEL-302 bis zu 84 Tage nach Verabreichung von SEL-110.
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Messung der Cmax von Sirolimus bei der ersten, zweiten und dritten Dosis von SEL-110. Zeitrahmen: Von der Erstbehandlung mit SEL-302 bis zu 84 Tage nach Verabreichung von SEL-110. |
Von der anfänglichen Behandlung mit SEL-302 bis zu 84 Tage nach Verabreichung von SEL-110.
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Fläche unter der Kurve (AUC) von Sirolimus
Zeitfenster: Von der anfänglichen Behandlung mit SEL-302 bis zu 84 Tage nach Verabreichung von SEL-110.
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Messung der AUC von Sirolimus bei der ersten, zweiten und dritten Dosis von SEL-110.
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Von der anfänglichen Behandlung mit SEL-302 bis zu 84 Tage nach Verabreichung von SEL-110.
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Patientenergebnisse, bewertet anhand der Häufigkeit und Schwere bestimmter klinischer Ereignisse
Zeitfenster: Von der Erstbehandlung mit SEL-302 bis zu 5 Jahren für die Langzeitnachsorge.
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Aufzeichnung von Patientenergebnissen in Bezug auf Stoffwechselkrisen, die eine Ernährungsumstellung am Krankheitstag, einen Krankenhausaufenthalt und die Notwendigkeit einer Überweisung für eine Leber-, Nieren- oder Leber-/Nierentransplantation erfordern.
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Von der Erstbehandlung mit SEL-302 bis zu 5 Jahren für die Langzeitnachsorge.
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Kurzversion der Lebensqualität der Weltgesundheitsorganisation (WHOQoL-BREF)
Zeitfenster: Von der Erstbehandlung mit SEL-302 für bis zu 5 Jahre zur Langzeitnachsorge.
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Bewerten Sie die Veränderung der von Patienten berichteten Lebensqualitätsmessungen gegenüber dem Ausgangswert mithilfe des WHOQoL-BREF (auf einer Zahlenskala von 0 bis 100, wobei niedriger ein schlechteres Ergebnis anzeigt).
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Von der Erstbehandlung mit SEL-302 für bis zu 5 Jahre zur Langzeitnachsorge.
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Zarit Burden-Interview
Zeitfenster: Von der Erstbehandlung mit SEL-302 für bis zu 5 Jahre zur Langzeitnachsorge.
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Bewerten Sie die Veränderung der von Patienten berichteten Lebensqualitätsmessungen gegenüber dem Ausgangswert mithilfe des Zarit Burden Interviews (auf einer Zahlenskala von 0 bis 48, wobei höher eine größere Belastung anzeigt)
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Von der Erstbehandlung mit SEL-302 für bis zu 5 Jahre zur Langzeitnachsorge.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- SEL-302.101
- 000957-HG (Andere Kennung: NHGRI)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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