Исследование фазы 1/2 для оценки безопасности, переносимости и фармакодинамики SEL-302 у детей с ММА (reiMMAgine)
Исследование фазы 1/2 для оценки безопасности, переносимости и фармакодинамики SEL-302 (MMA-101 после введения SEL-110) у детей с изолированной метилмалоновой ацидемией (MMA) подтипа Mut
Обзор исследования
Подробное описание
ММА является редкой врожденной ошибкой метаболизма аминокислот с разветвленной цепью. Несмотря на строгое соблюдение диеты и тщательное наблюдение и уход, у больных возникают повторяющиеся эпизоды тяжелого заболевания и развиваются осложнения со стороны различных систем органов, которые могут быть опасными для жизни. Трансплантация печени может помочь, но терапия с переносом генов может предложить альтернативный вариант лечения. Это исследование будет открытым, однократным, одноцентровым исследованием SEL-302, состоящим из двух экспериментальных терапевтических средств: терапии переноса генов с использованием неактивного вируса, называемого аденоассоциированным вирусом 8 (AAV8), для доставки Ген MMUT в печень, сам по себе называемый MMA-101, и иммунотерапия под названием SEL-110, нанокапсулированная форма сиролимуса.
В исследовании примут участие две когорты, в общей сложности до 6 субъектов.
Когорта 1: 3 подростка (от 12 до 18 лет) Когорта 2: 3 ребенка (от 3 до 12 лет, с минимальной массой тела 15 кг)
Доза ММА-101, вводимая каждому субъекту, будет составлять 1,0E13 гв/кг. Каждый переход к следующему субъекту, получающему дозу в исследовании, будет рассмотрен и одобрен комитетом по мониторингу безопасности данных.
Первый субъект в когорте 1 получит только MMA-101. Второго подростка в когорте 1 будут лечить 0,15 мг/кг SEL-110 с последующим введением MMA-101 в 1-й день и двумя повторными дозами 0,15 мг/кг SEL-110 в 28-й и 56-й дни. Доза SEL-110 у третьего субъекта в когорте 1 может быть увеличена до 0,3 мг/кг в зависимости от результатов второго субъекта. После оценки безопасности и эффективности когорты 1 будет начата когорта 2 у детей младшего возраста.
Доза SEL-110 в когорте 2 для первого субъекта будет составлять 0,15 мг/кг SEL-110 непосредственно перед дозой MMA-101 в 1-й день и две повторные дозы по 0,15 мг/кг SEL-110 в день. 28 и 56 день. Доза SEL-110 у второго и третьего субъекта в когорте 2 может быть увеличена до 0,3 мг/кг в одной или нескольких из трех доз в зависимости от результатов всех ранее получавших лечение субъектов.
Первичные конечные точки эффективности снижения уровня метилмалоновой кислоты в сыворотке (sMMA) и увеличения дыхательного теста на окисление пропионата натрия 1-13C (POBT) будут оцениваться в промежуточный момент времени для оценки безопасности (День 84) и в первичную конечную точку 1 год.
Все испытуемые будут находиться под пристальным наблюдением на предмет безопасности в течение первого года исследования, а затем ежегодно в течение дополнительных 4 лет.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892 - MSC 1646
- National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст от 3 до <18 лет на момент согласия (согласие, где это возможно)
- Подтвержденный диагноз метилмалоновой ацидемии типа MMUT с помощью молекулярно-генетического тестирования.
Клинический и биохимический диагноз тяжелой ММА, определяемый по:
- Уровень sMMA от 100 до 3000 мкмоль/л
- Клинический анамнез соответствует тяжелой ММА
- Субъекты должны полностью оправиться от любой госпитализации по поводу метаболического кетоацидоза или операции по крайней мере за 4 недели до начала периода скрининга.
- Родители или законные опекуны желают и могут дать информированное согласие. Письменное согласие будет получено от несовершеннолетних старше семи лет, когда это возможно.
- Субъект и опекун должны быть готовы соблюдать оценки, связанные с исследованием, и придерживаться образа жизни на протяжении всего периода исследования.
Критерий исключения:
- История любой трансплантации органов.
- Высокая ферментативная активность печени MMUT в диапазоне, наблюдаемом у здоровых субъектов или пациентов с ММА после корректирующей трансплантации печени, о чем свидетельствуют уровни POBT.
- Наличие Nab против AAV8 или полиэтиленгликоля (ПЭГ)
- Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <45 мл/мин/1,73 m2 (<хроническая болезнь почек 3а стадия)
- Гемоглобин <10 г/дл
- Количество тромбоцитов <100 000 на мм3
- История любого злокачественного новообразования или иммунодефицитного состояния.
- История анафилаксии или тяжелой аллергической реакции на лекарственную терапию, продукты питания, ПЭГ или полисорбаты.
- Ранее получавшие генную терапию или лечение с помощью матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) для ММА.
- Участвовал в клиническом исследовании другого исследуемого агента (без генной или мРНК-терапии) в течение 30 дней до скрининга или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что дольше.
Примечание: для каждого протокола могут применяться дополнительные критерии включения/исключения.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Когорта 1 - Подростки
Внутривенное введение MMA-101 первому пациенту в 1-й день Внутривенное введение SEL-302 второму и третьему пациенту в 1-й день с последующим введением двух повторных доз SEL-110 на 28-й и 56-й день Подростки в возрасте ≥12 и < 18
|
SEL-302 Препарат: ММА-101 (1,0E13 гв/кг) Препарат: SEL-110 (0,15 мг/кг или до 0,3 мг/кг) Другие имена: СЭЛ-110.36, ИммТОР
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта 2 - Дети
Внутривенная инфузия SEL-302 всем пациентам в 1-й день с последующим введением двух повторных доз SEL-110 на 28-й и 56-й день Дети в возрасте ≥3 и <12 лет
|
SEL-302 Препарат: ММА-101 (1,0E13 гв/кг) Препарат: SEL-110 (0,15 мг/кг или до 0,3 мг/кг) Другие имена: СЭЛ-110.36, ИммТОР
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность и переносимость SEL-302
Временное ограничение: От первоначального введения SEL-302 до 5 лет для длительного наблюдения.
|
Частота и тяжесть всех нежелательных явлений (НЯ), нежелательных явлений, возникающих при лечении (ТНЯ), и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и их связь с SEL-302 (MMA-101 или SEL-110) Временные рамки: с момента первоначального введения SEL -302 до 5 лет для длительного наблюдения.
|
От первоначального введения SEL-302 до 5 лет для длительного наблюдения.
|
|
Активность ЧР СЭЛ-302
Временное ограничение: От первоначального лечения с помощью SEL-302 до 5 лет для долгосрочного наблюдения.
|
Измеряйте изменение уровней sMMA на 84-й день (промежуточная конечная точка для оценки безопасности) и в конце годичного периода исследования (первичная конечная точка) и оценивайте ежегодно в течение 4 лет долгосрочного наблюдения.
|
От первоначального лечения с помощью SEL-302 до 5 лет для долгосрочного наблюдения.
|
|
Активность ЧР СЭЛ-302
Временное ограничение: От первоначального лечения с помощью SEL-302 до 5 лет для долгосрочного наблюдения.
|
Измерьте изменение POBT 1-13C натрия на 84-й день (промежуточная конечная точка для оценки безопасности) и в конце 1-летнего периода исследования (первичная конечная точка) и оценивайте ежегодно в течение 4 лет долгосрочного наблюдения.
|
От первоначального лечения с помощью SEL-302 до 5 лет для долгосрочного наблюдения.
|
|
Оцените изменение титров нейтрализующих антител (Nab) для MMA-101 при лечении SEL-110.
Временное ограничение: От первоначального лечения с помощью SEL-302 до 5 лет для долгосрочного наблюдения.
|
Измеряйте титры Nab в сыворотке от исходного уровня в несколько моментов времени после лечения на 28-й, 56-й и 84-й день.
|
От первоначального лечения с помощью SEL-302 до 5 лет для долгосрочного наблюдения.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Максимальная концентрация в плазме (Cmax) сиролимуса
Временное ограничение: От первоначального лечения SEL-302 до 84 дней после введения SEL-110.
|
Измерение Cmax сиролимуса при первой, второй и третьей дозе SEL-110. Временные рамки: от первоначального лечения SEL-302 до 84 дней после введения SEL-110. |
От первоначального лечения SEL-302 до 84 дней после введения SEL-110.
|
|
Площадь под кривой (AUC) сиролимуса
Временное ограничение: От первоначального лечения SEL-302 до 84 дней после введения SEL-110.
|
Измерение AUC сиролимуса при первой, второй и третьей дозе SEL-110.
|
От первоначального лечения SEL-302 до 84 дней после введения SEL-110.
|
|
Исходы пациентов, оцениваемые по частоте и тяжести определенных клинических явлений
Временное ограничение: От первоначального лечения с помощью SEL-302 до 5 лет для долгосрочного наблюдения.
|
Запись исходов пациентов в отношении метаболического кризиса, необходимости изменения диеты в день болезни, госпитализации и необходимости направления на трансплантацию печени, почки или печени / почки.
|
От первоначального лечения с помощью SEL-302 до 5 лет для долгосрочного наблюдения.
|
|
Краткая версия о качестве жизни Всемирной организации здравоохранения (WHOQoL-BREF)
Временное ограничение: От первоначального лечения с помощью SEL-302 до 5 лет для долгосрочного наблюдения.
|
Оцените изменение показателей качества жизни, о которых сообщают пациенты, по сравнению с исходным уровнем, используя WHOQoL-BREF (по числовой шкале от 0 до 100, где меньшее значение указывает на худший результат).
|
От первоначального лечения с помощью SEL-302 до 5 лет для долгосрочного наблюдения.
|
|
Зарит Берден Интервью
Временное ограничение: От первоначального лечения с помощью SEL-302 до 5 лет для долгосрочного наблюдения.
|
Оцените изменение показателей качества жизни, сообщаемых пациентами, по сравнению с исходным уровнем, используя опрос Zarit Burden Interview (по числовой шкале от 0 до 48, чем выше значение, тем больше бремя)
|
От первоначального лечения с помощью SEL-302 до 5 лет для долгосрочного наблюдения.
|
Соавторы и исследователи
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- SEL-302.101
- 000957-HG (Другой идентификатор: NHGRI)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .