Fase 1/2-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacodynamiek van SEL-302 bij pediatrische proefpersonen met MMA te evalueren (reiMMAgine)
Fase 1/2-onderzoek ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacodynamiek van SEL-302 (MMA-101 na toediening van SEL-110) bij pediatrische proefpersonen met geïsoleerde methylmalonzuuracidemie (MMA) van het mut-subtype
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
MMA is een zeldzame aangeboren afwijking van het aminozuurmetabolisme met vertakte keten. Ondanks strikte naleving van het dieet en waakzame monitoring en zorg, hebben getroffen personen terugkerende episoden van ernstige ziekte en ontwikkelen ze complicaties van verschillende orgaansystemen die levensbedreigend kunnen zijn. Levertransplantaties kunnen helpen, maar genoverdrachtstherapie kan een alternatieve behandelingsoptie zijn. Deze studie zal een open-label, single-dose, single-center studie van SEL-302 zijn, bestaande uit twee onderzoeksgeneesmiddelen: een genoverdrachtstherapie die gebruik maakt van een inactief virus, genaamd adeno-geassocieerd virus 8 (AAV8), om de MMUT-gen naar de lever, op zichzelf MMA-101 genoemd, en een immunotherapie genaamd SEL-110, een nano-ingekapselde vorm van sirolimus.
De studie zal twee cohorten inschrijven die in totaal zes proefpersonen behandelen.
Cohort 1: 3 adolescenten (≥12 en <18 jaar) Cohort 2: 3 kinderen (≥3 en <12 jaar, met een minimum lichaamsgewicht van 15 kg)
De dosis MMA-101 die aan elke proefpersoon wordt toegediend zal 1,0E13 vg/kg zijn. Elke progressie naar de volgende proefpersoon die in het onderzoek wordt gedoseerd, zal worden beoordeeld en goedgekeurd door een toezichtcomité voor gegevensveiligheid.
Het eerste onderwerp in cohort 1 ontvangt alleen MMA-101. De tweede adolescent in cohort 1 zal worden behandeld met 0,15 mg/kg SEL-110, gevolgd door MMA-101 op dag 1 en twee herhaalde doses van 0,15 mg/kg SEL-110 op dag 28 en dag 56. De dosis SEL-110 bij de derde proefpersoon in cohort 1 kan worden verhoogd tot 0,3 mg/kg, afhankelijk van de resultaten van de tweede proefpersoon. Na beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van cohort 1, zal cohort 2 worden gestart bij jongere kinderen.
De dosis SEL-110 in cohort 2 voor de eerste proefpersoon is 0,15 mg/kg SEL-110 direct voorafgaand aan de dosis MMA-101 op dag 1 en twee herhaalde doses van 0,15 mg/kg SEL-110 op dag 28 en dag 56. De dosis SEL-110 bij de tweede en derde proefpersoon in cohort 2 kan worden verhoogd tot 0,3 mg/kg bij een of meer van de drie doses, afhankelijk van de resultaten van alle eerder behandelde proefpersonen.
De primaire eindpunten voor de werkzaamheid van verlaging van de serumspiegels van methylmalonzuur (sMMA) en verhogingen van de 1-13C natriumpropionaatoxidatie-ademtest (POBT) zullen worden beoordeeld op een tussentijds tijdpunt voor veiligheidsevaluatie (dag 84) en op het primaire eindpunt van 1 jaar.
Alle proefpersonen zullen gedurende het eerste jaar van de studie nauwlettend worden gecontroleerd op veiligheid en daarna jaarlijks gedurende nog eens 4 jaar.
Studietype
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892 - MSC 1646
- National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd 3 tot <18 jaar op het moment van toestemming (instemming waar mogelijk)
- Bevestigde diagnose van MMUT-type methylmalonzuuracidemie door moleculair genetisch testen
Klinische en biochemische diagnose van ernstige MMA zoals gedefinieerd door:
- sMMA-niveau tussen 100 en 3.000 μmol/L
- Een klinische geschiedenis die consistent is met ernstige MMA
- Proefpersonen moeten ten minste 4 weken voor aanvang van de screeningperiode volledig hersteld zijn van een ziekenhuisopname voor metabole ketoacidose of een operatie.
- Ouders of wettelijke voogden zijn bereid en in staat geïnformeerde toestemming te geven. Waar mogelijk wordt schriftelijke toestemming verkregen van minderjarigen ouder dan zeven jaar.
- Proefpersoon en verzorger moeten bereid zijn om te voldoen aan studiegerelateerde beoordelingen en zich te houden aan levensstijloverwegingen gedurende de hele duur van de studie.
Uitsluitingscriteria:
- Geschiedenis van elke orgaantransplantatie.
- Hoge MMUT lever-enzymatische activiteit in het bereik dat wordt gezien bij gezonde proefpersonen of MMA-patiënten na een correctieve levertransplantatie, zoals aangetoond door POBT-waarden.
- Aanwezigheid van Nab tegen AAV8 of polyethyleenglycol (PEG)
- Een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)<45 ml/min/1,73 m2 (<chronische nierziekte stadium 3a)
- Hemoglobine <10 g/dL
- Aantal bloedplaatjes <100.000 per mm3
- Geschiedenis van een maligniteit of immuuncompromitterende aandoening.
- Geschiedenis van anafylaxie of ernstige allergische reactie op medicamenteuze therapie, voedsel, PEG of polysorbaten.
- Eerder gentherapie of messenger-ribonucleïnezuur (mRNA)-behandelingen voor MMA ondergaan.
- Deelgenomen aan een klinische studie van een ander (niet-gen- of mRNA-therapie) onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening, of binnen 5 eliminatiehalfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, welke van de twee het langst is.
Let op: per protocol kunnen aanvullende in-/uitsluitingscriteria van toepassing zijn.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Cohort 1 - Adolescenten
IV-infusie van MMA-101 bij de eerste patiënt op dag 1 IV-infusie van SEL-302 bij de tweede en derde patiënt op dag 1, gevolgd door twee herhaalde doses SEL-110 op dag 28 en dag 56 Adolescenten in de leeftijd ≥12 en < 18
|
SEL-302 Geneesmiddel: MMA-101 (1.0E13 vg/kg) Geneesmiddel: SEL-110 (0,15 mg/kg of tot 0,3 mg/kg) Andere namen: SEL-110.36, ImmTOR
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Cohort 2 - Kinderen
IV-infusie van SEL-302 bij alle patiënten op dag 1, gevolgd door twee herhaalde doses SEL-110 op dag 28 en dag 56 Kinderen van ≥3 en <12
|
SEL-302 Geneesmiddel: MMA-101 (1.0E13 vg/kg) Geneesmiddel: SEL-110 (0,15 mg/kg of tot 0,3 mg/kg) Andere namen: SEL-110.36, ImmTOR
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid van SEL-302
Tijdsspanne: Vanaf de eerste toediening van SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
Incidentie en ernst van alle bijwerkingen (AE's), tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's) en hun relatie tot SEL-302 (MMA-101 of SEL-110) Tijdsbestek: vanaf de eerste toediening van SEL -302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
Vanaf de eerste toediening van SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
|
PD-activiteit van SEL-302
Tijdsspanne: Van initiële behandeling met SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
Meet de verandering in sMMA-niveaus op dag 84 (tussentijds eindpunt voor veiligheidsbeoordeling) en aan het einde van de studieperiode van 1 jaar (primair eindpunt) en wordt jaarlijks beoordeeld gedurende de 4 jaar van langdurige follow-up.
|
Van initiële behandeling met SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
|
PD-activiteit van SEL-302
Tijdsspanne: Van initiële behandeling met SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
Meet de verandering in de 1-13C-natrium-POBT op dag 84 (tussentijds eindpunt voor veiligheidsbeoordeling) en aan het einde van de studieperiode van 1 jaar (primair eindpunt) en wordt jaarlijks beoordeeld gedurende de 4 jaar van langdurige follow-up.
|
Van initiële behandeling met SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
|
Beoordeel de verandering in neutraliserende antilichaamtiters (Nab) voor MMA-101 met behandeling van SEL-110
Tijdsspanne: Van initiële behandeling met SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
Meet de Nab-serumtiters vanaf de basislijn op meerdere tijdstippen na de behandeling op dag 28, dag 56 en dag 84.
|
Van initiële behandeling met SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Maximale plasmaconcentratie (Cmax) van sirolimus
Tijdsspanne: Vanaf de eerste behandeling met SEL-302 tot 84 dagen na toediening van SEL-110.
|
Meten van de Cmax van sirolimus bij de eerste, tweede en derde dosis SEL-110. Tijdsbestek: vanaf de eerste behandeling met SEL-302 tot 84 dagen na toediening van SEL-110. |
Vanaf de eerste behandeling met SEL-302 tot 84 dagen na toediening van SEL-110.
|
|
Area Under Curve (AUC) van sirolimus
Tijdsspanne: Vanaf de eerste behandeling met SEL-302 tot 84 dagen na toediening van SEL-110.
|
Meten van de AUC van sirolimus bij de eerste, tweede en derde dosis SEL-110.
|
Vanaf de eerste behandeling met SEL-302 tot 84 dagen na toediening van SEL-110.
|
|
Patiëntresultaten beoordeeld aan de hand van de frequentie en ernst van gespecificeerde klinische gebeurtenissen
Tijdsspanne: Van initiële behandeling met SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
Registratie van patiëntuitkomsten met betrekking tot metabole crisis die dieetaanpassingen op ziektedag nodig hebben, ziekenhuisopname en de noodzaak van verwijzing voor lever-, nier- of lever- / niertransplantatie.
|
Van initiële behandeling met SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
|
World Health Organization Quality of Life Korte versie (WHOQoL-BREF)
Tijdsspanne: Van initiële behandeling met SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
Beoordeel de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in door de patiënt gerapporteerde maatstaven voor kwaliteit van leven met behulp van de WHOQoL-BREF (op een schaal van 0 tot 100, waarbij een lagere waarde een slechtere uitkomst aangeeft).
|
Van initiële behandeling met SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
|
Zarit Burden-interview
Tijdsspanne: Van initiële behandeling met SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
Beoordeel de verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in door de patiënt gerapporteerde maatstaven voor kwaliteit van leven met behulp van het Zarit Burden Interview (op een schaal van 0 tot 48, waarbij hoger een grotere belasting aangeeft)
|
Van initiële behandeling met SEL-302 tot 5 jaar voor follow-up op lange termijn.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- SEL-302.101
- 000957-HG (Andere identificatie: NHGRI)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .