Estudo de Fase 1/2 para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacodinâmica do SEL-302 em pacientes pediátricos com MMA (reiMMAgine)
Estudo de Fase 1/2 para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacodinâmica do SEL-302 (MMA-101 após administração de SEL-110) em pacientes pediátricos com acidemia metilmalônica isolada do subtipo Mut (MMA)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O MMA é um erro inato raro do metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada. Apesar da estrita adesão à dieta e monitoramento e cuidados vigilantes, os indivíduos afetados apresentam episódios recorrentes de doença grave e desenvolvem complicações de diferentes sistemas de órgãos que podem ser fatais. Os transplantes de fígado podem ajudar, mas a terapia de transferência de genes pode oferecer uma opção de tratamento alternativa. Este estudo será um estudo aberto, de dose única e de centro único de SEL-302, consistindo em duas terapêuticas investigativas: uma terapia de transferência de genes que usa um vírus inativo, chamado vírus adeno-associado 8 (AAV8), para fornecer o MMUT para o fígado, por si só chamado MMA-101, e uma imunoterapia chamada SEL-110, uma forma nanoencapsulada de sirolimus.
O estudo incluirá duas coortes tratando até um total de 6 indivíduos.
Coorte 1: 3 adolescentes (≥12 e <18 anos) Coorte 2: 3 crianças (≥3 e <12 anos, com peso corporal mínimo de 15 kg)
A dose de MMA-101 administrada a cada sujeito será de 1,0E13 vg/kg. Cada progressão para o próximo sujeito dosado no estudo será revisada e aprovada por um comitê de monitoramento de segurança de dados.
O primeiro sujeito da Coorte 1 receberá apenas o MMA-101. O segundo sujeito adolescente na Coorte 1 será tratado com 0,15 mg/kg de SEL-110 seguido de MMA-101 no Dia 1 e duas doses repetidas de 0,15 mg/kg de SEL-110 no Dia 28 e Dia 56. A dose de SEL-110 no terceiro sujeito na Coorte 1 pode ser aumentada até 0,3 mg/kg, dependendo dos resultados do segundo sujeito. Após a avaliação da segurança e eficácia da Coorte 1, a Coorte 2 será iniciada em crianças mais novas.
A dose de SEL-110 na Coorte 2 para o primeiro sujeito será de 0,15 mg/kg de SEL-110 imediatamente antes da dose de MMA-101 no Dia 1 e duas doses repetidas de 0,15 mg/kg de SEL-110 no Dia 28 e dia 56. A dose de SEL-110 no segundo e terceiro sujeito na Coorte 2 pode ser aumentada até 0,3 mg/kg em uma ou mais das três doses, dependendo dos resultados de todos os sujeitos tratados anteriormente.
Os endpoints primários de eficácia de redução nos níveis séricos de ácido metilmalônico (sMMA) e aumentos no teste respiratório de oxidação de propionato de sódio 1-13C (POBT) serão avaliados em um ponto de tempo intermediário para avaliação de segurança (Dia 84) e no endpoint primário de 1 ano.
Todos os indivíduos serão monitorados de perto quanto à segurança durante o primeiro ano do estudo e depois anualmente por mais 4 anos.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892 - MSC 1646
- National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade de 3 a <18 anos no momento do consentimento (consentimento sempre que possível)
- Diagnóstico confirmado de acidemia metilmalônica tipo MMUT por teste genético molecular
Diagnóstico clínico e bioquímico de AMM grave definido por:
- Nível de sMMA entre 100 a 3.000 μmol/L
- Uma história clínica consistente com AMM grave
- Os indivíduos devem ter se recuperado totalmente de qualquer hospitalização por cetoacidose metabólica ou cirurgia pelo menos 4 semanas antes do início do período de triagem.
- Os pais ou responsáveis legais estão dispostos e são capazes de fornecer consentimento informado. O consentimento por escrito será obtido de menores de sete anos sempre que possível.
- O sujeito e o cuidador devem estar dispostos a cumprir as avaliações relacionadas ao estudo e aderir às considerações de estilo de vida durante a duração do estudo.
Critério de exclusão:
- História de qualquer transplante de órgão.
- Alta atividade enzimática hepática MMUT na faixa observada em indivíduos saudáveis ou pacientes com MMA após transplante hepático corretivo, conforme demonstrado pelos níveis de POBT.
- Presença de Nab contra AAV8 ou polietileno glicol (PEG)
- Uma taxa de filtração glomerular estimada (GFR) <45 mL/min/1,73 m2 (<doença renal crônica estágio 3a)
- Hemoglobina <10 g/dL
- Contagem de plaquetas <100.000 por mm3
- História de qualquer malignidade ou condição imunocomprometida.
- História de anafilaxia ou reação alérgica grave à terapia medicamentosa, alimentos, PEG ou polissorbatos.
- Recebeu anteriormente tratamentos de terapia genética ou ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) para MMA.
- Participou de um ensaio clínico de outro agente experimental (terapia não gênica ou mRNA) dentro de 30 dias antes da triagem, ou dentro de 5 meias-vidas de eliminação do agente experimental, o que for mais longo.
Observação: critérios adicionais de inclusão/exclusão podem ser aplicados, de acordo com o protocolo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte 1 - Adolescentes
Infusão IV de MMA-101 no primeiro paciente no Dia 1 Infusão IV de SEL-302 no segundo e terceiro paciente no Dia 1, seguida por duas doses repetidas de SEL-110 no Dia 28 e Dia 56 Adolescentes com idades ≥12 e < 18
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Droga SEL-302: MMA-101 (1,0E13 vg/kg) Medicamento: SEL-110 (0,15 mg/kg ou até 0,3 mg/kg) Outros nomes: SEL-110.36, ImmTOR
Outros nomes:
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Experimental: Coorte 2 - Crianças
Infusão IV de SEL-302 em todos os pacientes no Dia 1, seguida por duas doses repetidas de SEL-110 no Dia 28 e Dia 56 Crianças com idades ≥3 e <12
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Droga SEL-302: MMA-101 (1,0E13 vg/kg) Medicamento: SEL-110 (0,15 mg/kg ou até 0,3 mg/kg) Outros nomes: SEL-110.36, ImmTOR
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança e tolerabilidade do SEL-302
Prazo: Desde a administração inicial de SEL-302 até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Incidência e gravidade de todos os eventos adversos (EAs), EAs emergentes do tratamento (TEAEs) e eventos adversos graves (SAEs) e sua relação com SEL-302 (MMA-101 ou SEL-110) Prazo: Desde a administração inicial de SEL -302 até 5 anos para seguimento a longo prazo.
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Desde a administração inicial de SEL-302 até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Atividade PD do SEL-302
Prazo: Do tratamento inicial com SEL-302 até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Medir a mudança nos níveis de sMMA no dia 84 (ponto final intermediário para avaliação de segurança) e no final do período de estudo de 1 ano (ponto final primário) e avaliado anualmente durante os 4 anos de acompanhamento de longo prazo.
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Do tratamento inicial com SEL-302 até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Atividade PD do SEL-302
Prazo: Do tratamento inicial com SEL-302 até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Medir a alteração no POBT de sódio 1-13C no dia 84 (ponto final intermediário para avaliação de segurança) e no final do período de estudo de 1 ano (ponto final primário) e avaliado anualmente durante os 4 anos de acompanhamento de longo prazo.
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Do tratamento inicial com SEL-302 até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Avaliar a alteração nos títulos de anticorpos neutralizantes (Nab) para MMA-101 com tratamento de SEL-110
Prazo: Do tratamento inicial com SEL-302 até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Meça os títulos de soro Nab da linha de base em vários pontos de tempo após o tratamento no Dia 28, Dia 56 e Dia 84.
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Do tratamento inicial com SEL-302 até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Concentração plasmática máxima (Cmax) de sirolimo
Prazo: Desde o tratamento inicial com SEL-302 até 84 dias após a administração de SEL-110.
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Medindo a Cmax de sirolimus na primeira, segunda e terceira dose de SEL-110. Prazo: Desde o tratamento inicial com SEL-302 até 84 dias após a administração de SEL-110. |
Desde o tratamento inicial com SEL-302 até 84 dias após a administração de SEL-110.
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Área sob a curva (AUC) do sirolimo
Prazo: Desde o tratamento inicial com SEL-302 até 84 dias após a administração de SEL-110.
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Medindo a AUC do sirolimus na primeira, segunda e terceira dose de SEL-110.
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Desde o tratamento inicial com SEL-302 até 84 dias após a administração de SEL-110.
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Resultados do paciente avaliados pela frequência e gravidade de eventos clínicos especificados
Prazo: Do tratamento inicial com SEL-302 até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Registro dos resultados do paciente em relação à crise metabólica com necessidade de modificações dietéticas nos dias de doença, hospitalização e necessidade de encaminhamento para transplante de fígado, rim ou fígado/rim.
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Do tratamento inicial com SEL-302 até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Versão Resumida de Qualidade de Vida da Organização Mundial da Saúde (WHOQoL-BREF)
Prazo: Do tratamento inicial com SEL-302 por até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Avalie a mudança da linha de base nas medidas de qualidade de vida relatadas pelo paciente usando o WHOQoL-bref (em uma escala numérica de 0 a 100, com menor indicando um pior resultado).
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Do tratamento inicial com SEL-302 por até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Entrevista Zarit Burden
Prazo: Do tratamento inicial com SEL-302 por até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Avalie a mudança da linha de base nas medidas de qualidade de vida relatadas pelo paciente usando a Zarit Burden Interview (em uma escala numérica de 0 a 48, com maior indicando uma maior sobrecarga)
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Do tratamento inicial com SEL-302 por até 5 anos para acompanhamento de longo prazo.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- SEL-302.101
- 000957-HG (Outro identificador: NHGRI)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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