ATI-2231 avec dans les tumeurs malignes solides avancées suivi par ATI-2231 en association avec la capécitabine chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif

Critère d'intégration:

• Phase Ia : tumeur maligne solide avancée prouvée par biopsie avec maladie réfractaire.
• Phase Ib : Cancer du sein métastatique HER2 négatif, avec ou sans métastases osseuses, prouvé par biopsie, selon les directives actuelles de l'ASCO/CAP.
• Phase II : Cancer du sein métastatique HER2 négatif avec récepteurs hormonaux confirmés par biopsie avec métastases osseuses progressives selon les dernières études d'imagerie tumorale.
• Maladie mesurable ou non mesurable mais évaluable par RECIST v 1.1.
• Pas plus d'une chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique (Phase 1b et Phase II uniquement). Il n'y a pas de limites sur les régimes antérieurs basés sur l'hormonothérapie.

Remarque : Les antécédents de traitement par le trastuzumab deruxtecan ne sont pas un critère d'inclusion requis car ce médicament est actuellement approuvé dans le cancer du sein métastatique HER2-low après une ligne de chimiothérapie dans le cadre métastatique.

• Phase Ib : Planification de débuter ou de doses stables de capécitabine (cohorte capécitabine : pas moins de 1000 mg/m2 BID, 14 jours de prise et 7 jours de repos)
• Phase II : candidat à l'initiation d'un traitement par la capécitabine sur décision du médecin et antécédents d'hormonothérapie antérieure avec un inhibiteur de CDK4/6.
• Au moins 4 semaines se sont écoulées (c'est-à-dire qu'une période de sevrage de 4 semaines est requise) avec le dénosumab et l'acide zolédronique, avant le début du traitement de l'étude si le patient prenait ces médicaments avant l'inscription, y compris les patients de l'étude de phase II.
• Au moins 6 mois de traitement par bisphosphonate ou denosumab pour les métastases osseuses sont requis chez les patients qui ont reçu ces agents avant de s'inscrire à l'étude de phase II uniquement.
• Phase Ib : suppression d'une chimiothérapie antérieure autre que la capécitabine (pour la cohorte de la capécitabine) pendant 3 semaines ou dépassement de 5 demi-vies et rétablissement des événements indésirables (EI) au grade 1 (sauf pour l'alopécie).
• Phase II : suppression d'une chimiothérapie antérieure pendant 3 semaines ou dépassement de 5 demi-vies et rétablissement des EI au grade 1 (sauf pour l'alopécie).
• Une période de sevrage d'une semaine est requise à partir de la fin de la radiothérapie.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 2
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes ≥ 3 000/mcL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Clairance de la créatinine > 60 mL/min par Cockcroft-Gault
• Les effets de l'ATI-2231 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes hétérosexuels actifs doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate telle que spécifiée dans le protocole. La contraception doit se poursuivre pendant 1 mois (pour les femmes) ou 3 mois (pour les hommes) après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception des tumeurs malignes pour lesquelles tous les traitements ont été terminés au moins 2 ans avant l'enregistrement et le patient ne présente aucun signe de maladie (phase II uniquement).
• Reçoit actuellement tout autre agent expérimental.
• Métastases cérébrales non traitées. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'ils ne présentent aucun signe de progression et s'ils ne prennent pas de stéroïdes ou s'ils reçoivent une dose de stéroïdes stable/diminue.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à ATI-2231 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Antécédents d'événements squelettiques (SRE) aigus non traités ou de SRE actifs non traités ou d'un changement ou d'un changement anticipé des agents anti-résorptifs SOC après l'entrée dans l'étude (phase II uniquement).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une arythmie cardiaque.
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Les patients dont le VIH est connu sont éligibles sauf si leur nombre de lymphocytes T CD4+ est < 350 cellules/mcL ou s'ils ont des antécédents d'infection opportuniste définissant le SIDA dans les 12 mois précédant l'enregistrement. Un traitement concomitant avec un ART efficace selon les directives de traitement du DHHS est recommandé.