ATI-2231 bei fortgeschrittenen soliden malignen Tumoren, gefolgt von ATI-2231 in Kombination mit Capecitabin bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Phase Ia: Durch Biopsie nachgewiesener fortgeschrittener maligner solider Tumor mit refraktärer Erkrankung.
• Phase Ib: Durch Biopsie nachgewiesener Hormonrezeptor-positiver, HER2-negativer metastasierter Brustkrebs mit oder ohne Knochenmetastasen gemäß den aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien.
• Phase II: Durch Biopsie nachgewiesener Hormonrezeptor-positiver, HER2-negativer metastasierender Brustkrebs mit fortschreitender Knochenmetastasierung gemäß den neuesten Tumorbildgebungsstudien.
• Messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Krankheit nach RECIST v 1.1.
• Nicht mehr als eine vorangegangene Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung (nur Phase 1b und Phase II). Es gibt keine Beschränkungen für vorangegangene endokrine Therapien.

Hinweis: Die Vorgeschichte einer Trastuzumab-Deruxtecan-Behandlung ist kein erforderliches Einschlusskriterium, da dieses Medikament derzeit bei metastasierendem Brustkrebs mit niedrigem HER2-Wert nach einer Chemotherapielinie im metastasierten Setting zugelassen ist.

• Phase Ib: Planen des Beginns oder einer stabilen Gabe von Capecitabin (Capecitabin-Kohorte: nicht weniger als 1000 mg/m2 BID, 14 Tage an und 7 Tage ab)
• Phase II: Kandidat für den Beginn einer Behandlung mit Capecitabin gemäß ärztlicher Entscheidung und vorheriger endokriner Therapie mit CDK4/6-Inhibitor in der Vorgeschichte.
• Mindestens 4 Wochen sind vergangen (d. h. eine Auswaschphase von 4 Wochen ist erforderlich) mit Denosumab und Zoledronsäure vor Beginn der Studienbehandlung, wenn der Patient diese Medikamente vor der Aufnahme eingenommen hat, einschließlich Patienten in der Phase-II-Studie.
• Eine mindestens 6-monatige Therapie mit Bisphosphonat oder Denosumab zur Behandlung von Knochenmetastasen ist bei Patienten erforderlich, die diese Wirkstoffe nur vor der Aufnahme in die Phase-II-Studie erhalten haben.
• Phase Ib: Auswaschung von einer früheren Chemotherapie außer Capecitabin (für die Capecitabin-Kohorte) für 3 Wochen oder nach 5 Halbwertszeiten und Wiederherstellung unerwünschter Ereignisse (AEs) bis Grad 1 (außer Alopezie).
• Phase II: Auswaschung nach vorheriger Chemotherapie für 3 Wochen oder nach 5 Halbwertszeiten und Wiederherstellung von UE auf Grad 1 (außer Alopezie).
• Nach Abschluss der Strahlentherapie ist eine Auswaschphase von 1 Woche erforderlich.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

• Angemessene Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 3.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin-Clearance > 60 ml/min nach Cockcroft-Gault
• Die Auswirkungen von ATI-2231 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die heterosexuell aktiv sind, sich bereit erklären, eine angemessene Verhütung gemäß dem Protokoll anzuwenden. Die Empfängnisverhütung sollte 1 Monat (für Frauen) oder 3 Monate (für Männer) nach Ende der Behandlung fortgesetzt werden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen, bei denen die gesamte Behandlung mindestens 2 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde und der Patient keine Anzeichen einer Erkrankung aufweist (nur Phase II).
• Erhält derzeit keine anderen Ermittlungsagenten.
• Unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie keine Anzeichen einer Progression zeigen und keine Steroide oder eine stabile/abnehmende Steroiddosis einnehmen.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ATI-2231 oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Vorgeschichte akuter, unbehandelter skelettbezogener Ereignisse (SRE) oder aktiver unbehandelter SRE oder einer Änderung oder einer erwarteten Änderung der SOC-Antiresorptivmittel nach Eintritt in die Studie (nur Phase II).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Patienten mit bekannter HIV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, es sei denn, ihre CD4+-T-Zellzahlen sind < 350 Zellen/μl oder sie haben innerhalb der 12 Monate vor der Registrierung eine AIDS-definierende opportunistische Infektion in der Vorgeschichte. Eine gleichzeitige Behandlung mit wirksamer ART gemäß den DHHS-Behandlungsrichtlinien wird empfohlen.