ATI-2231 With in tumori maligni solidi avanzati seguiti da ATI-2231 in combinazione con capecitabina in pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali e HER2 negativo

Criterio di inclusione:

• Fase Ia: tumore maligno avanzato del tumore solido comprovato dalla biopsia con malattia refrattaria.
• Fase Ib: carcinoma mammario metastatico HER2 negativo con o senza metastasi ossee, positivo al recettore ormonale positivo alla biopsia, secondo le attuali linee guida ASCO/CAP.
• Fase II: carcinoma mammario metastatico HER2 negativo con recettore ormonale positivo alla biopsia con metastasi ossee progressive secondo gli ultimi studi di imaging del tumore.
• Malattia misurabile o non misurabile ma valutabile secondo RECIST v 1.1.
• Non più di una precedente chemioterapia per malattia metastatica (solo Fase 1b e Fase II). Non ci sono limiti ai precedenti regimi basati sulla terapia endocrina.

Nota: la storia del trattamento con trastuzumab deruxtecan non è un criterio di inclusione richiesto poiché questo farmaco è attualmente approvato nel carcinoma mammario metastatico a basso contenuto di HER2 dopo una linea di chemioterapia nel setting metastatico.

• Fase Ib: pianificazione dell'inizio o di dosi stabili di capecitabina (coorte di capecitabina: non meno di 1000 mg/m2 BID, 14 giorni di assunzione e 7 giorni di riposo)
• Fase II: candidato all'inizio del trattamento con capecitabina su decisione del medico e anamnesi di precedente terapia endocrina con inibitore CDK4/6.
• Sono trascorse almeno 4 settimane (ovvero è richiesto un periodo di washout di 4 settimane) con denosumab e acido zoledronico, prima dell'inizio del trattamento in studio se il paziente era in trattamento con questi farmaci prima dell'arruolamento, compresi i pazienti nello studio di fase II.
• Almeno 6 mesi di terapia con bifosfonati o denosumab per le metastasi ossee sono richiesti solo nei pazienti che hanno ricevuto questi agenti prima dell'arruolamento nello studio di fase II.
• Fase Ib: Washout da precedente chemioterapia diversa dalla capecitabina (per la coorte capecitabina) per 3 settimane o superamento di 5 emivite e recupero di eventi avversi (AE) al grado 1 (eccetto per l'alopecia).
• Fase II: Washout dalla chemioterapia precedente per 3 settimane o superamento di 5 emivite e eventi avversi recuperati al grado 1 (ad eccezione dell'alopecia).
• È richiesto un periodo di washout di 1 settimana dal completamento della radioterapia.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 2
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Leucociti ≥ 3.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Clearance della creatinina > 60 ml/min secondo Cockcroft-Gault
• Gli effetti di ATI-2231 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini eterosessuali devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione come specificato nel protocollo. La contraccezione deve continuare per 1 mese (per le donne) o 3 mesi (per gli uomini) dopo la fine del trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Criteri di esclusione:

• Una storia di altri tumori maligni ad eccezione dei tumori maligni per i quali tutto il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il paziente non ha evidenza di malattia (solo Fase II).
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.
• Metastasi cerebrali non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se non mostrano segni di progressione e sono senza steroidi o con una dose di steroidi stabile/decrescente.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ATI-2231 o altri agenti utilizzati nello studio.
• Storia di eventi correlati all'apparato scheletrico (SRE) acuti non trattati o SRE attivi non trattati o un cambiamento o un cambiamento anticipato nel SOC agenti antiriassorbimento dopo l'ingresso nello studio (solo Fase II).
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o aritmia cardiaca.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.
• I pazienti con HIV noto sono idonei a meno che i loro conteggi di cellule T CD4+ non siano < 350 cellule/mcL o abbiano una storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS nei 12 mesi precedenti la registrazione. Si raccomanda un trattamento concomitante con ART efficace secondo le linee guida terapeutiche DHHS.